1. 100%入腦！腦轉移神藥AZD3759在中國開啟臨床研究
Zorifertinib（AZD3759）是一種可逆性的新一代EGFR TKI，具備強效的血腦屏障穿透能力，在腦脊液、腦組織中可達到與血漿中相近的藥物濃度，即藥物吸收後可以完全入腦。
一項Ⅰ期研究顯示AZD3759的血腦屏障滲透率為100%，超過其他靶向藥物，現有的三代王牌藥奧希替尼也只達到2.5%-16%。
AZD3759的I期研究BLOOM試驗結果在2017年發表在《柳葉刀》子刊。劑量擴增組共納入了38例患者，其中包括既往未接受過EGFR TKI治療的腦轉移（n=16）和腦膜轉移（n=4）患者，以及既往接受過靶向治療的腦膜轉移患者（n=18）。初治患者的顱內ORR（客觀緩解率）達到83%之高，顱外ORR為72%。經治的腦膜轉移患者中，ORR達到28%，DCR達到78%。根據現有的生存數據來看，EGFR TKI初治腦轉移患者接受Zorifertinib治療後，其中位PFS（無進展生存期）可達14個月左右，即便在既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉移患者中，其中位OS（總生存期）也能夠達到10個月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治療，活過了3年。
圖A和B分別為顱內外靶病灶變化。圖C和D分別為未經靶向治療患者的顱內外療效。圖E和F分別為EGFR靶向耐藥的腦膜轉移患者用AZD3759的療效。
目前，該藥也已經在國內開展了臨床試驗，包括：
①一線頭對頭對比1代TKI治療EGFR腦轉移患者的II/III期研究；
②治療EGFR突變合併腦轉移NSCLC患者的I/II期研究。
2. 第四代ALK抑制劑：TPX-0131可解決勞拉替尼耐藥
美國Turning Point Therapeuti進入宣佈推出一款ALK抑制劑TPX-0131，將在2020年上半年公佈臨床前數據。由於該藥對現有的ALK抑制劑，包括1-3代藥（克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿來替尼及勞拉替尼）耐藥後繼發的點突變有抑制作用，因此有著“第4代ALK靶向藥”的屬性。
研究發現，TPX-0131除了對第1-2代ALK抑制劑共有的耐藥突變G1202R敏感之外，還對勞拉替尼的耐藥突變G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F敏感。
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https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8-K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html
3. 第四代EGFR抑制劑：國產藥TQB3804可解決奧希替尼耐藥
2019年10月，正大天晴在全球臨床試驗官網（clinicaltrials.gov）公示，可以克服奧希替尼耐藥的第四代EGFR抑制劑TQB3804正式步入臨床I期研究階段。這意味著，EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了3代TKI奧希替尼耐壓後，無藥可用的困境或將得到解決。
在2019年AACR大會上公開了TQB3804前期實驗結果。該藥除了可以抑制C797S突變，解決奧希替尼耐藥外，還對1/2代TKI耐藥後的T790M雙重突變有療效。研究顯示，該藥對於d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即殺死一半癌細胞所需要的藥物濃度）為0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示對於1/2/3代TKI耐藥後出現EGFR三重及二重突變的腫瘤細胞都有不錯的抑制能力（如下圖所示）。相比之下，而奧希替尼對於C797S的抑制能力較弱。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長，而奧希替尼卻無法阻止C797S腫瘤的生長。
TQB3804的1期研究（NCT04128085）計劃招募30例受試者，口服給藥28天，每日一次，主要研究者為吳一龍教授，地點為廣東省人民醫院。
4. TAK-788進入中國：EGFR20ins難治性靶點有望被攻克
2020年1月，CDE公示，武田（Takeda）研發的TAK-788在中國獲得一項臨床默示許可，用於治療EGFR20ins陽性的晚期NSCLC患者。目前，國內尚未針對EGFR20ins的藥物上市，該藥進入中國臨床可謂對中國患者帶來大好消息。
一項1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治療EGFR20ins的療效，目前共分析了28例患者，既往中位治療線數為3，其中有43%患者伴腦轉移。結果顯示，ORR為43%，DCR（疾病控制率）為86%，中位PFS為7.3個月。無腦轉患者的PFS（無進展生存期）更長（3.7 vs 8.1個月）。在28例患者中，有25例患者病灶測量值縮小，中位最佳變化百分比為-32.5%（-100%, 26.3%）。
亞組分析發現，對於不同的20ins亞型（769_ASV、773_NPH等），TAK-788都能起效，ORR都可以達到40%以上。
5. 免疫新藥SIGLEC-15抑制劑：NC318對PD1耐藥NSCLC還有效
NC318是免疫新靶點siglec-15的抑制劑。Siglec-15蛋白表達在腫瘤細胞和M2巨噬細胞表面，能夠強有力地抑制T細胞的激活，從而抑制人體對癌症細胞的免疫反應，在多種腫瘤細胞中含量明顯增加，是腫瘤細胞逃脫免疫細胞追殺的辦法之一，可用於免疫治療新靶標。NC318正是通過阻斷siglec-15介導的免疫抑制，恢復T細胞的正常功能來殺傷腫瘤。
1/2期多中心研究截至2019年8月，6個劑量遞增隊列（8-800mg，2週一次）共納入了43例經治晚期實體瘤患者，包括13例非小細胞肺癌、7例卵巢癌、7例黑色素瘤、4例乳腺癌和3例結直腸癌。患者對NC318的耐受性良好，未出現劑量限制性毒性（DLTs）。在PD1耐藥的10例可評估NSCLC患者中， 1例患者達到CR（完全緩解），已持續了41周；另外1例PR（部分緩解）也持續了14周；還有3例患者達到疾病穩定SD（其中1例為持續了26周的腫瘤縮小），DCR為50%。
在NSCLC中，siglec-15的表達與PDL1的表達並不重疊，而且兩者在腫瘤細胞內的蛋白表達水平還有此消彼長的現象。這意味著，對於PDL1低表達的患者，雖然PD1/PDL1單抗治療效果不理想，但大有可能是Siglec15高表達人群，用siglec-15抑制劑治療可起效。Siglec15抑制劑為PD1單抗治療無效的患者帶來了另一全新的免疫療法，擴大了免疫治療獲益人群。
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