新型冠狀病毒肺炎病例的臨床特徵中除了發熱、咳嗽和呼吸困難等症狀外，還可導致腹瀉、急性心臟損傷和急性腎臟損傷等呼吸系統之外的症狀，提示新型冠狀病毒還可以攻擊呼吸系統以外的器官。近日南京醫科大學附屬蘇州醫院泌尿外科樊彩斌等在medRxiv預印版平臺上發表文章報道新型冠狀病毒感染可能攻擊腎臟和睪丸，這則消息不禁讓廣大男士心頭一緊，那麼新型冠狀病毒是否能影響男性生殖系統呢？
睪丸中高表達新冠病毒的靶向受體ACE2
首先我們瞭解一下新型冠狀病毒，它屬於套式病毒目冠狀病毒科，主要通過刺突糖蛋白（S蛋白）與宿主細胞受體結合介導病毒顆粒與細胞膜融合併入侵細胞。2020年1月23日中國科學院武漢病毒研究所石正麗團隊在bioRxiv預印版平臺上發表文章報道新型冠狀病毒進入細胞的受體與SARS冠狀病毒（SARS-CoV）一樣，均為血管緊張素轉化酶2（ACE2）。ACE2主要在肺泡2型上皮細胞（AT2）中表達，新型冠狀病毒就是通過S蛋白與ACE2結合入侵肺部細胞，激活機體免疫系統，產生過度炎症反應導致急性肺損傷。2020年2月8日上海交通大學系統生物醫學研究院韓澤廣教授在中國出版的學術雜誌Frontiers of Medicine發表文章指出，利用單細胞RNA測序數據分析發現心肌細胞、腎近曲小管細胞、迴腸、食道和膀胱上皮細胞高表達ACE2，因此除了呼吸系統以外，心血管系統、消化系統和泌尿系統也可能是新型冠狀病毒的攻擊對象。
樊彩斌教授等發表論文中通過GTEx portal基因表達數據庫分析發現，在所有器官中
睪丸ACE2表達量最高，接下來是小腸、大網膜脂肪組織、腎臟、心臟和甲狀腺等，而肺排名卻在第18位。接下來作者通過Human Protein Atlas數據庫的免疫組化結果也發現睪丸、腎臟、小腸等器官的ACE2蛋白表達量較高。通過文獻檢索發現，美國NIH的Wang Zhengpin和Xu Xiaojiang於2020年2月20日在Preprint網站上也發表了相關文章，他們利用單細胞技術分析了睪丸組織各類細胞的ACE2表達模式。研究結果表明，ACE2主要在精原細胞、睪丸間質細胞和支持細胞中表達。通過生物信息學基因本體（GO）分析，發現ACE2陽性的精原細胞與病毒基因的複製和傳播的通路正相關，ACE2陽性的睪丸間質細胞和支持細胞與細胞之間連接通路正相關，兩者均與精子發生相關的生物學通路負相關。這一結果進一步提示新型冠狀病毒可能通過感染睪丸而導致男性生殖系統功能受損。
圖. HPA portal中獲得的不同人類組織中ACE2蛋白表達水平
新冠病毒可能導致男性不育
睪丸中精原細胞、睪丸間質細胞和支持細胞ACE2高表達的意義是什麼呢？精原細胞中的一部分進行自我更新和增殖，負責男性生育力的維持，另一部分通過有絲分裂和減數分裂分化為精子，是男性生育力的重要保障。睪丸支持細胞負責構成血睪屏障，保護精子發生過程處於一個穩定的微環境中，此外支持細胞還分泌乳酸等向生精細胞提供能量和營養支持。若精原細胞和支持細胞受到新型冠狀病毒感染，睪丸的生精功能則可能受到破壞，輕度可造成少、弱精子症，重度可造成無精子症，導致男性不育。睪丸間質細胞是體內合成睪酮最重要的細胞，睪酮不僅可以促進生精和維持第二性徵，還對維持肌肉強度、骨密度和情緒等方面發揮重要作用。間質細胞感染而功能受損後，機體雄激素水平下降，可能會導致男性不育、性慾減退和骨質疏鬆等一系列症狀。
睪丸比較脆弱，易受多種病毒攻擊
事實上，睪丸是男性最脆弱的器官之一，它不僅對各種壓力和刺激非常敏感，也容易深受各種病毒入侵感染。在非典型肺炎爆發後，北京大學基礎醫學院顧江教授團隊對因SARS死亡的患者睪丸解剖發現，雖然通過原位雜交在睪丸中未發現SARS病毒，但免疫組化可檢測到睪丸生精小管內大量的IgG沉積，提示SARS感染後可導致睪丸炎，病理檢測也可看到SARS感染患者睪丸中生精細胞大量丟失，基膜變薄，炎性細胞浸潤，生精小管中僅可見少量精子或精子完全消失。除了SARS病毒，腮腺炎病毒也非常容易入侵睪丸，許多兒童、青少年在患有腮腺炎往往在成年後才發現有男性不育，甚至睪丸萎縮；幾年前爆發的寨卡病毒也可以在男性生殖系統中複製，導致睪丸炎和附睪炎，甚至可以在精液中存在數月之久；我們熟悉的乙肝病毒（HBV）、艾滋病病毒（HIV）、人乳頭瘤病毒（HPV）等都報道可以不同程度地破壞睪丸的生精功能並導致男性不育。
新冠病毒對睪丸的影響還需臨床驗證
目前新型冠狀病毒在睪丸中複製導致睪丸損傷僅為理論上的可能，尚缺乏確鑿證據。除了呼吸系統之外，陸續有研究團隊報道在新冠肺炎患者糞便、尿液中分離出了新型冠狀病毒，但睪丸活檢組織和精液中是否存在病毒複製、能否通過性傳播及垂直傳播等問題仍需要臨床驗證和研究。
當然，在當前嚴峻疫情形勢下，醫療救治的首位任務始終是保障患者生命安全。如果不幸罹患新冠肺炎，建議在治癒出院後到正規醫院男科門診檢測精液質量和激素水平，患者也可自檢是否存在睪丸疼痛、墜脹等不適，以避免生育力損傷和雄激素缺乏相關的其他病症。
參考文獻：
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