微生物組對人類健康的諸多方面都會產生影響，包括可能會影響癌症的進展及人體對癌症療法的反應。近期的研究表明，微生物組對癌症的影響可能是直接的，也可能是間接的。
雖然，目前已有一些改變癌症患者微生物組組成的療法在進行試驗，但是關於微生物組與癌症及癌症療法互作的機制我們尚不清楚。
由於癌症和微生物各自都是一個複雜的系統，所以要釐清兩者之間的關係十分困難，那麼，我們要如何探究微生物與癌症及癌症療法之間的關係呢？
之前《熱心腸日報》對近期發表於 Trends in Cancer 上的觀點文章 The Cancer Microbiome：Distinguishing Direct and Indirect Effects Requires a Systemic View 作了簡要解讀，今天我們特別編譯該文全文。希望該文能夠為各位讀者帶來一些指導與啟示。
以下是全文編譯：
摘要
人體微生物組，指的是生活在人體內和人體表面的所有微生物，它可以影響癌症的發生、發展以及人體對癌症療法（如癌症免疫療法）的反應。搞清楚微生物組對癌症的影響機制可以提供新的診斷和治療方法，儘管目前我們尚不清楚這些機制。
癌症相關的各個成分（如癌症本身的細胞-細胞互作、微生物、飲食、宿主因素和藥物）的相互作用中存在複雜的反饋機制，任何一個單一的成分都不能解釋整個癌症系統的所有表現。
所以，想要了解宿主相關微生物組在癌症系統中的作用，就需要一種多學科交叉的系統生物學方法，將微生物生態學、免疫學、癌細胞生物學和計算生物學結合起來。
微生物組與癌症：充滿未知
一項經常被引用的統計數據顯示，全球 20%的癌症是由傳染性病原體引起的[1]。這一事實或許可以解釋為什麼癌症生物學傾向於將微生物（如 Box1 中的病毒和 Box2 中的細菌）視為要消除的致癌物。
構成人體微生物組的微生物影響著宿主生理的許多方面：營養攝取、藥物代謝、炎症[2]，甚至行為[3]。它們很可能也會影響癌症的進展和治療，並且這種影響可能有害，也可能有益。
瞭解微生物組如何直接或間接、有害或有益地影響癌症，可以為癌症預防、治療和管理帶來新的機會[4]。
儘管我們對微生物組有了越來越多的瞭解，但是許多知識鴻溝仍然存在：
微生物組是複雜的生態系統，具有時空動態性，這種動態性產生於微生物與宿主細胞之間的相互作用。而每種癌症本身也是一個生態系統，癌細胞會以錯綜複雜的動態方式相互作用，並與基質細胞相互作用。
常見因素如循環代謝物、全身免疫等，可同時影響並受到上述兩種生態系統的影響。因此，微生物組與癌症之間的聯繫可能無法單純地歸為單一成分，要探索微生物組在癌症中的作用可能需要一種系統生物學方法。
2019 年，國際癌症微生物組聯盟發表了一項聲明：“目前沒有直接證據表明人類共生微生物是癌症發病機制的關鍵決定因素”[5]。所以，區分微生物組對癌症的直接影響與間接影響至關重要。
當微生物直接接觸癌變組織並影響其表現時，可能產生直接影響。當微生物組影響遠端部位的腫瘤時，可能產生間接影響，例如腸道微生物組或可通過影響宿主生理或引發全身性炎症，從而影響其他部位的癌症進展（圖1）。
儘管到目前為止微生物組直接影響癌症的例子很少，但過去十年的微生物組研究表明，微生物組能以多種方式影響宿主生理，其中的一些間接作用可能決定了癌症的發病機理。
圖1 人類微生物組可通過複雜的反饋迴路與癌症相互作用，研究這種相互作用網絡或需要系統生物學方法：微生物組對癌症的影響可能是直接的或間接的，這是一個重要的區別。
癌症組織中的微生物組可以與癌症發生直接相互作用，例如此處所示的假設情況：皮膚微生物組直接與黑素瘤相互作用；
存在於不同組織中的微生物組和癌症之間也可能發生間接相互作用，例如，腸道微生物組或可通過改變循環代謝物影響宿主生理，從而對皮膚癌的進展或宿主對治療的反應產生間接影響。另外，飲食也許也能發揮作用，因為它也能影響代謝物的循環水平和微生物組組成。
Box1：致癌病毒和微生物組
Rous 於 1911 年發現病毒可以引起雞的肉瘤，這是首次將微生物與癌症聯繫起來[66]。
Rous 從雞的癌變組織提取出存在病毒的濾液，再把該濾液注射到健康的雞體內，然後就引起了雞的癌症。後來，Varmus、Bishop 及其同事對此背後的遺傳機制開展了更深入的研究[67]。
癌症遺傳學方面的第一個發現是關於病毒的，而這個發現開啟了癌症分子生物學的時代。
病毒對我們將癌症理解為是一種遺傳性疾病發揮了關鍵作用，而那些已經被發現可引起人類癌症的病毒則進一步證明了微生物與癌症之間的聯繫或可幫助癌症預防。
比如，針對乙型肝炎病毒和人乳頭瘤病毒（HPV）的疫苗，成功地預防了這些病毒引起的癌症，如肝細胞癌和宮頸癌[68]。
雖然病毒與癌症之間有著聯繫，但不幸的是，微生物組研究中大多數都是關於細菌的，研究病毒的較少。
但是令人驚訝的是，微生物組的其他微生物也可能影響病毒引起的癌症的進展，這很重要，因為大多數感染致癌病毒的人往往不會發展成癌症，而決定病毒感染如何發展的因素仍不清楚。
一項針對波多黎各女性的研究表明，宮頸鱗狀上皮內病變以及 HPV 感染會顯著改變細菌和真菌的組成（圖1）。因此，定植於宿主和環境交界處的宮頸陰道微生物組的變化，可能會影響對宮頸癌的易感性[69]。
圖 2 宮頸癌伴隨著宮頸陰道微生物組組成的變化：微生物組從以乳酸桿菌為優勢菌的群落變為富含嚴格厭氧菌（如 Sneathia sanguinigens 和 Gardnerella vaginallis）的群落。細菌性陰道炎與艾滋病病毒（HIV）和人乳頭瘤病毒（HPV）的獲得和傳播，早產，盆腔炎和癌症的高風險相關。
病毒組研究出現了值得關注的挑戰：宏基因組學和生物信息學流程如 ViromeScan[70]和virMine[71]可以找到已知的病毒，但想要發現未在數據庫中列出的新病毒，則需要新的方法[72]。新的實驗方法或許需要能從微生物組樣本中選擇性地檢測出病毒，包括 RNA 病毒[73]。
解決這些技術挑戰可以幫助我們更好地瞭解噬菌體在微生物組生態學中的作用。這在治療上很重要：糞菌移植（FMT）和非生物性 FMT 的噬菌體移植與患者複發性艱難梭菌的陽性結果有關[74~76]，這一結果突出了微生物組內複雜的交互作用。
Box2：微生物在癌症中的雙重作用
最著名的致癌細菌是幽門螺旋桿菌，全球 50%的人都攜帶這種細菌[77]，而且約 90%的胃癌都是由它導致的[1]。
20世紀上半葉，胃癌位列致命癌症名單之首。不過，或許由於衛生殺菌和抗生素的使用，胃癌的發病率在西方國家有所下降，因為一些用於治療其他感染的抗生素可能無意中殺死了幽門螺旋桿菌[78]
然而，幽門螺旋桿菌的例子說明了一個悖論：因為在它導致人類胃癌的同時，又被認為是胃微生物組的正常組成成分，可以在人與人之間傳播，與人類共同進化[79]。
而且，幽門螺旋桿菌的定植甚至可能有益於人類健康，因為去除幽門螺旋桿菌會增加許多疾病的風險，比如嚴重的胃食管反流病及其後遺症、Barrett食管炎和食管腺癌[80]。它還可以預防哮喘、多發性硬化症和炎性腸病（IBD）[81~83]，儘管它也是 Ⅱ 型糖尿病和其他一些疾病的危險因素[84,85]。
因此，幽門螺旋桿菌可能既可以傷害人體又可以有益於人類健康。
這種雙重性也適用於其他微生物[86]。或許，有害和有益之間的區別在於由微生物引起的炎症類型。
人體免疫系統是一種微妙的平衡，適度的免疫反應對於機體穩態至關重要：太弱的免疫反應可能無法抵禦感染，但過度反應可能會破壞組織或引起自身免疫性疾病。
IBD 是一種慢性腸道炎症，可改變腸腔內微生物組的組成，即導致革蘭氏陰性菌的富集。IBD 患者罹患結直腸癌的風險較高，這可能是由於腸腔內的一些細菌會促進癌症的發生，如一些 pks+ 大腸桿菌[32]。
然而，微生物引起的炎症也可以用來對抗癌症。如卡介苗（BCG），一種由牛分枝桿菌減毒菌株製備的疫苗，是治療膀胱癌最成功的生物療法之一[87]。
此外，微生物組對癌症的影響形式遠遠不止於存在或不存在某些特定微生物，即便出現某個單一的微生物對癌症具有影響，這很可能是例外，而非普遍規律。
想要了解癌症中的微生物組可能需要掌握生態網絡的相關知識，以區分穩態網絡和致癌網絡，確定這些網絡是靜止的還是可塑的，並設計將致癌網絡轉換回穩態網絡的方法。
微生物組通過代謝對癌症的間接影響
宿主生理活動的一個重要方面是：營養物質和代謝物循環水平的系統平衡。而該平衡已經被證實會被腸道微生物組所影響[6]。
微生物組的一項開創性研究表明，把肥胖小鼠的腸道微生物移植到瘦的無菌小鼠中時，受體小鼠會變得肥胖[2]。重要的是，接受來自肥胖供體微生物的小鼠比接受來自非肥胖供體微生物的小鼠，獲得更多的脂肪，即使兩組消耗相同數量的卡路里。
飲食中或者由宿主釋放的代謝物進入腸道後，會被腸道微生物催化的生物反應所轉化。宿主可以吸收或重吸收一些微生物轉化的代謝產物，於是這些代謝產物進入了循環系統[7]，可以到達遠端組織並影響那裡的癌症進展。
例如，在肝癌中，腸道共生微生物可以將一級結構的膽汁酸代謝為二級結構的膽汁酸，二級結構的膽汁酸可以再循環，並調節自然殺傷T細胞向肝癌細胞募集[8]。
腸道中的一些細菌可以代謝雌激素，有潛力改變絕經後雌激素受體陽性乳腺癌的風險，儘管乳房遠離腸道[9,10]。
在男性腸道和尿道中，微生物可以利用宿主的糖皮質激素生成 [11]-氧雄激素，這可能會導致前列腺癌[11~13]
抗生素可以破壞腸道微生物組並影響血漿中代謝物的水平[14]，這可能會影響遠端組織中與癌症相互作用的宿主細胞。
使用抗生素會通過破壞微生物組間接影響的兩種代謝物——三甲胺 N-氧化物和甜菜鹼，這兩種代謝物會對小鼠腹腔的巨噬細胞產生影響，改變其表型並影響動脈粥樣硬化相關的標誌物[15]。
在這個例子中，抗生素治療影響微生物組，然後微生物組以損害宿主健康的方式影響循環代謝物的水平。
然而，調控微生物組可以改變巨噬細胞標記物這一點，或會啟發產生新的抗癌策略。
因為巨噬細胞有多種多樣的表型，其中的一些表型實際上可以促進腫瘤的生長[16]。設計一種微生物組，使某些代謝物的循環水平降低，從而調控巨噬細胞。
例如乳酸可以使腫瘤相關巨噬細胞極化，如果降低乳酸的循環水平[17,18]，可能可以減弱這些巨噬細胞的腫瘤促進表型。
腸道微生物組還可能影響中樞神經系統、情緒和行為，並對癌症產生影響。微生物組與動物行為之間的聯繫是一個熱門話題[19]，但這種聯繫可能是古老的：動物一直與微生物共存，且與能夠影響行為的共生微生物保持共生關係3。
大腦的獎勵系統是情緒過程中的關鍵迴路，可以增強抗腫瘤免疫反應。在最近一項小鼠的研究中，用化學遺傳學手段激活大腦的獎勵系統可以縮小肺部的腫瘤[20]。
這裡面的機制涉及一個級聯效應：獎勵系統減弱了骨髓（主要免疫部位）去甲腎上腺素能的輸入，導致髓源性抑制細胞的免疫抑制降低，從而引發抗腫瘤反應。
而微生物組則可以間接影響宿主的獎勵系統[21]。具體來說，因為有些藥物會影響獎勵系統，而微生物組可能會影響宿主對這些藥物的反應[22]。因此，微生物組原則上可以通過改變宿主的心理狀態，來增強宿主的抗腫瘤免疫，並間接減緩癌症的進展。
基於這一原則的癌症療法，在今天看來似乎是科幻的，但益生菌用於減輕疼痛的功能，即利用益生菌直接或間接增強止痛劑如阿片類藥物的作用正在研究中（圖2）[23]。
至少在沒有其他治療方法時，或許可以考慮利用微生物組和中樞神經系統之間的相互作用來控制癌症症狀。
圖 3 微生物組工程可以減輕癌症患者的疼痛：在小鼠模型中，與對照組相比，益生菌嗜酸乳桿菌 NCFM 菌株減輕了小鼠的疼痛，並增強了阿片類止痛劑的作用[23]。
想要充分利用微生物組對抗癌症的潛力，就需要更好地瞭解共生微生物是如何起作用的。
幸運的是，微生物組領域的研究正在迅速地從分類學研究擴展到功能研究（Box3）。
一些有益的功能可能歸因於特定的微生物，例如雙歧桿菌屬的特定菌株能促進小鼠的抗腫瘤免疫[24]。
然而，其他功能，例如代謝能力，可能涉及到系統發育樹上眾多的微生物。假設同一進化枝內的微生物功能保守，那麼可以用這幾種微生物來發揮相同的功能[25]。
此外，關於微生物組組成的大人口樣本的研究可以揭示共生微生物組的成員與癌症發病率之間的新聯繫（Box4）。
Box3：研究微生物組在癌症中作用的新興技術
研究微生物組在癌症中的作用需要區分直接影響和間接影響，因為它們需要不同的方法，甚至不同的技術。
直接影響屬於“腫瘤微生物組”的微生物，它們可以直接接觸癌細胞並影響其表現。空間問題和腫瘤異質性起著重要作用。
這些研究可能需要複雜的原位成像技術，使空間結構保持完整。
我們可以利用多重雜交技術同時標記多個參與者：細菌、粘液，甚至腸細胞中基因的表達水平[88,89]。前景良好的雜交手段包括 CLASI-FISH，它使用細菌探針的組合來顯示微生物的空間結構[90]，還有 MERFISH，它揭示了單細胞中的基因表達[91]。
但是，多重雜交手段會破壞樣品，這意味著該技術不能用於跨時間跟蹤同一的樣品。
不過，這些方法確實提供了高分辨率的橫斷面數據，非常適合研究空間組織：這些數據可以產生新的基於智能體的計算模型，來描述癌細胞和微生物細胞在腫瘤中如何分佈。
此類軟件包如 PhysiCell，它結合了擴散梯度和機械過程的模擬[92]，可以擴展到細菌細胞，以用於研究介導癌細胞和微生物組互作的炎症反饋機制。
模型開發應該建立在建模者和實驗者密切合作的基礎上，以促進實驗和模擬之間的反饋。
這些方法應將微生物組成和功能與其他相關數據整合，用於系統建模，如微生物的棲息地、宿主信息以及其它組學數據等。要分析微生物組的間接影響，就需要有一種系統性研究微生物組功能的方法。
一些生物信息學工具已經可用於研究微生物組功能，例如 BugBase[93]和 PICRUSt2[94]，它們試圖使用粗糙的表型類別（如“厭氧菌”，“葡萄糖利用菌”和“反硝化菌”）來量化共生微生物的功能組成。
其他工具，如 QIIME 2[95]，努力為微生物組的多組學研究提供平臺，整合不同類型的微生物組數據，如分類學數據、宏基因組和代謝組數據，以支持研究同時有哪些微生物存在、它們的潛在功能和代謝活動，能夠超越簡單的微生物組關聯研究，來研究微生物組機制。
功能研究在應用微生物學的其他領域已經很常見，例如廢水的生物處理[96]，並且功能研究可能是連接微生物組組成和功能的重要工具。
Box4：環境對微生物組成的影響及其在癌症發病中的作用
大樣本的微生物組研究可以幫助我們瞭解癌症發病率的變化，並引出微生物與癌症背後的新機制。
工業化人群的微生物組，不同於保留前工業時代生活方式的人群，如哈扎人（坦桑尼亞的狩獵採集者）[97,98]。工業化人群的微生物組多樣化變低了，這也許解釋了：為什麼在我們與微生物共生關係受到影響最大的一些地區，自身免疫和炎症性疾病的發病率也高[99]。
抗生素、飲食中的纖維量[100]、食品添加劑[101,102]，甚至過度衛生[103]也會改變微生物組的組成。所有這些變化都可能影響免疫反應，引起自身免疫問題，並減弱我們對抗病原體的能力[99]，所有這些都是癌症的危險因素。
最近一項關於美國移民人口微生物組的研究（圖 4）顯示，移民的腸道微生物組在來到美國後發生了變化：在遷移後，移民腸道中的原生菌株和功能，立即被美國人群的典型菌株和功能所取代[104]。
移民在美國停留的時間越長，他們微生物組的變化就越大。下一代的變化甚至更大，並且重要的是，這種變化與肥胖相關。
移民微生物組組成的變化可能僅僅是由於飲食的變化。然而，尚不清楚不同的腸道微生物是否可能來自其他人類，生水果或蔬菜，動物甚至其他環境來源。微生物多樣性的喪失可能是由於不同飲食施加的選擇壓力，但也可能是由於美國環境中的微生物組不如原來的國家多樣化。
儘管如此，這說明了遷移會對微生物組多樣性產生影響，並且還會進一步導致癌症相關的健康問題（如肥胖症），這證明了有必要建立用於微生物組重建的微生物庫。
非營利性 Microbiota Vault 擁有一個微生物庫，名為“丟失的菌群”，以拯救現代社會耗盡的微生物多樣性[105]。
FMT 可以成功治療艱難梭菌結腸炎，所以另一家非營利性企業 Open Biome Project 保存了大量的 FMT 樣本庫[76,106]。
圖 4 移民到美國會降低腸道微生物群的多樣性：這可以解釋為什麼在美國移民的某些人群中，特定疾病（包括肥胖和某些癌症）的發病率增加。研究這種有趣的現象可以為微生物組在癌症中的作用提供新的線索。
微生物組對癌症的直接影響
關於微生物組對癌症直接影響的研究，大多數來自於自然定植在腫瘤組織中的共生微生物：結直腸癌的腸道微生物組，肺癌的肺微生物組，黑色素瘤的皮膚微生物組，宮頸癌和子宮內膜癌的陰道微生物組等。
但是，在一些出人意料的組織中的微生物，也可以影響癌症進展和對治療的反應。胰腺癌可能會因醫療干預而意外引入細菌[26~28]，而結直腸癌會在轉移時，把腸道細菌帶到其他組織，如肝臟[29]。
無論這個組織是否已經被微生物定植，組織中的微生物和癌細胞之間的直接相互作用仍然知之甚少。
該研究領域將受益於體內模塊化實驗的系統，在該系統中，每個成分都可以獨立地改變，從而揭示癌細胞和微生物之間相互作用的機制。
結直腸癌是美國死亡率第二高的癌症[30]。結直腸癌的關鍵風險因素是遺傳易感性，但其他因素（如飲食、生活方式和微生物組組成）實際上佔大多數[31]。
系統方法可能有助於理清這些風險。
結直腸癌已經有相應的動物模型，例如 Il10-/-小鼠，可以提供模塊化實驗系統。根據遺傳背景，高達 100%的 Il10-/-小鼠會患有結腸炎；如果再用氧化偶氮甲烷（一種結腸特異性致癌物）處理，60~80%的結腸炎小鼠會出現結腸腫瘤[32]。
結直腸癌本身就是一種分階段發展的模塊化疾病（modular disease）[33]。微生物組直接定植於組織，隨著疾病的進展，微生物組中的細菌、病毒和真菌的組成發生變化[34~36]。
完善的疾病模型與相應的手段的結合，可以讓癌症微生物組研究辨別微生物在不同疾病階段的作用和機制[37]。
西方飲食含有許多可以引發腸道腫瘤的營養素[38]。
這些飲食中含有豐富的動物蛋白質和脂肪，可以促進膽汁酸分泌到胃腸道中。膽汁酸會重吸收到宿主的循環系統中，腸道共生微生物可以在這之前將它們代謝。
一種名為 Bilophila wadsworthia 的微生物，可以將牛磺酸轉化為乙酸鹽和氨，並釋放出致癌的硫化氫39。然而，即使特定微生物如 B.wadsworthia 會促進癌症的進展，其它微生物也可能對該過程產生影響，這意味著所涉及的機制必須要系統地探討。
空間結構也可能起到關鍵作用。例如，生物膜結構與結直腸癌的發展位置有關40，並且在臨床前模型中，生物膜會促進癌症的發生[41]。
轉移使局部癌症轉變為擴散性疾病，這是許多癌症從可治癒階段演變為不可治癒階段的關鍵轉折點。
最近的一項研究表明，微生物可以與轉移的癌細胞一起從原發腫瘤部位擴散到遠端部位。
這項研究關注的是 Fusobacterium nucleatum，它是結直腸癌中最常見的細菌之一。患者活檢報告表明，腸道微生物組中的 Fusobacterium 和其他細菌從原發腫瘤部位轉移到遠端部位（圖 5）。
給小鼠異種移植原發性結直腸腺癌表明，癌細胞確實可以攜帶活的 Fusobacterium 並將其運輸到轉移部位。
在傳代幾次後，癌細胞依然可以保持這種攜帶細菌的能力，這種能力對於惡性腫瘤來說是很重要的。因為用抗生素治療小鼠可以減少細菌量，並抑制腫瘤的生長。這些結果表明，抗菌藥物干預或可幫助治療與 Fusobacterium 相關的結直腸癌[42]。
然而，直接與癌細胞相互作用的細菌實際上可以引起局部炎症，來幫助治療癌症[43]。這是細菌雙重作用的額外證據。
當我們認為細菌可以導致耐藥性時，這種相互作用就變得更加複雜。
一些細菌可以將化療藥物吉西他濱（2’,2’-二氟脫氧胞苷）代謝成其不活躍的形式，2’,2’-二氟脫氧尿苷。細菌要表達一種特定亞型的胞苷脫氨酶，才能使癌症藥物失活，這種酶主要存在於 γ-變形菌中。
皮下腫瘤小鼠模型的實驗表明，生活在腫瘤內的 γ-變形菌可以增加腫瘤對吉西他濱的耐藥性。吉西他濱和環丙沙星（一種可以殺死 γ-變形菌的廣譜抗生素）的聯合療法，阻止了對癌症藥物的耐藥性[26]，這是如何在癌症治療中使用抗生素的另一個例子。
圖 5 轉移可以將原發性腫瘤微生物組的細菌攜帶到遠端組織：最近的一項研究42調查了來自同一患者的結直腸癌和肝轉移的活檢樣本。在原發性腫瘤中發現的細菌，包括 Fusobacterium nucleatum，也在轉移部位被發現，表明它們與轉移細胞一起擴散。小鼠實驗驗證了這些發現，並表明抗生素治療可以減小腫瘤體積。
微生物組與癌症免疫療法
想要了解微生物、免疫和癌症之間錯綜複雜的反饋，以及它們對免疫療法的影響，可能需要多學科的方法和系統的視角。
免疫療法可以治療晚期黑色素瘤，也可能適用於其他癌症。使用檢查點抑制劑，使免疫系統恢復功能，可以使高達 60%的轉移性黑色素瘤患者得到長時間的緩解[44]。
最近發表的三篇論文表明，病人的腸道微生物組可以影響他們對免疫療法的反應[45~47]。這些研究發現，對檢查點抑制劑有反應的患者和沒有反應的患者在腸道微生物組成上存在差異。
有趣的是，如果要確定哪些特定的微生物對免疫療法的成功至關重要，這三項研究得到的答案並不一致[48]。
除了缺乏關於哪些共生微生物最重要的共識外，腸道微生物組影響免疫療法的機制也尚不清楚[49]。
對檢查點抑制劑有反應的患者的微生物組可以誘導 CD4 和 CD8 T 細胞產生干擾素（IFN）-γ 和顆粒酶 B，這將有助於招募抗腫瘤巨噬細胞。與腸道微生物組完整的小鼠相比，無菌小鼠和經過抗生素治療的小鼠用檢查點抑制劑治療黑色素瘤的成功率較低[24]。
一些研究甚至認為，對檢查點抑制劑有反應的患者中有特定細菌的富集，如 Bacteroidetes thetaiotaomicron 和 Faecalibacterium prausnitzii [50]，這些微生物也許可助於使用精確的益生菌治療，以提高檢查點抑制劑的療效。
最近的一項研究表明，腸道細菌產生的短鏈脂肪酸（SCFAs）促進了抗原激活的 CD8+ T 細胞的記憶潛能[51]。這一重要發現解決了不同團隊提出的同一個疑問：分類學上不同的微生物對健康的影響是否相同。
有幾個團隊已經確定了 F.prausnitzii 存在於對檢查點阻斷有反應的患者中，並且 F. prausnitzii 是產生 SCFAs（包括丁酸酯）的關鍵梭菌。
關於 IBD 和腸道移植物抗宿主病的文獻表明，這些梭菌屬的 XIVa 簇和 IV 簇細菌產生 SCFAs 後會誘導調節性 T 細胞和白細胞介素（IL）-10，產生一個更耐受和抗炎的環境。
然而在癌症免疫療法中，腸道微生物如 F. prusnitzii 是有益的，這看似矛盾，但最近的研究表明，這些 SCFA 可能可以根據不同的環境和宿主特異性因素而產生不同的表型[51]。
這一條件機制解釋了產生 SCFA 的梭菌對免疫檢查點阻斷效果有影響的原因，且與先前提出的觀點相呼應，即幾種腸道微生物可能有一個共同的功能（例如產生 SCFA，丁酸），以及它們產生的代謝物發揮著重要的功能。
研究免疫療法患者的腸道微生物組還有其他原因：該療法有副作用，它本身可以影響腸道微生物組，引起更多併發症。
檢查點抑制劑可引起免疫介導的結腸炎[52]。
一項前瞻性研究發現，接受伊匹單抗治療的轉移性黑色素瘤患者中，一些腸道菌群有前結腸炎特點的患者，最後往往會患有結腸炎[53]。這些患者擁有較少的擬桿菌門細菌，並且參與多胺轉運和 B 族維生素生物合成的基因表達也較低。
如果這些生物標誌物確實解釋了為什麼一些患者會患上結腸炎，那麼這一發現可能會有助於干預措施改善微生物組，並降低癌症免疫療法引起炎症併發症的風險。
更廣泛地說，前瞻性研究表明，免疫療法或可引起腸道炎症，然後改變微生物組的組成，激活可導致更多併發症的反饋迴路。
值得注意的是，在一個病例報告中，連續的糞菌移植（FMT）減輕了患者因程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）治療誘導的難治性結腸炎[54]。
放療和化療等癌症療法會破壞微生物組並導致併發症。
患有前列腺癌、婦科惡性腫瘤或胃腸癌的患者，通常會接受盆腔放療，一般都是非常有效的，比如該方法對 90%的前列腺癌起效。
然而，盆腔放療會導致慢性腹瀉，目前尚無有效治療方法[55~57]。接受放療時患者的腸道微生物組的組成，可能是這種併發症的原因。
具體而言，放療前腸道微生物組多樣性低，與放療後腹瀉風險較高有關[58]。但要了解治療時微生物組的組成如何影響治療後的併發症，需要更系統的分析。
為預防或治療感染，要給接受骨髓移植的癌症患者使用大劑量的抗生素，這會使得他們的腸道微生物組發生劇烈變化。
但是，抗生素是必不可少的，因為在骨髓移植成功前，患者缺乏中性粒細胞，此時發生任何感染都可能會危及生命。
可是，抗生素會對腸道共生微生物造成附帶損害：微生物組多樣性降低，並且耐萬古黴素的細菌（如屎腸球菌）可能會成為優勢菌[59]，從而增加血流感染和患者死亡的風險[60]。
最近一項關於移植患者的試驗表明，自體糞菌移植可以在接受骨髓移植後重建患者的微生物群組（圖 6）[61]。該研究得出下述結論：
自體糞菌移植一般可以恢復患者微生物組的組成，但成功率因人而異。在最佳的情況下，患者幾乎恢復了 100%的原始微生物群組成，但在最差的情況下，患者僅恢復了 50%。
成功率差異如此之大的原因尚不清楚，但可能的因素有：用於移植的微生物組的實際組成；患者自體糞菌移植前的微生物組狀態；甚至是患者遺傳或潛在疾病在內的個人因素。
搞明白為什麼糞菌移植的成功率差異巨大，將是未來研究的重要方向。
（之前腸道產業報道過一家進行自體糞菌移植的初創企業： ）
益生菌療法的效果不僅因為宿主的常駐微生物組而明顯不同[62]，也取決於宿主表達的基因的差異，這表明了微生物組與宿主因素之間複雜的相互作用。
常駐微生物會對益生菌長雙歧桿菌的穩定定植產生決定性作用，而這種作用的機制尚不明確[63]。此外，益生菌會一定程度降低自體糞菌移植的成功率，考慮到這一點是很重要的[64]。
儘管自體糞菌移植最初成功恢復了造血細胞移植的癌症患者的微生物群，但自體糞菌移植可能對其他癌症效果不佳。如果微生物組在癌症的發生和發展中起關鍵作用，那麼這些患者中接受自體糞菌移植可能會增加複發率。
鑑於我們目前的知識狀況，如果不進一步瞭解微生物組在特定疾病中的作用，自體糞菌移植就不能無風險地用於每種癌症。
我們應該嘗試更好地瞭解腸道中的微生物-微生物、微生物-宿主如何相互作用，來提高益生菌療法和糞菌移植的成功率，特別是推動基於微生物混合物的個性化癌症療法[65]。
圖 6 許多癌症療法，如化療和盆腔放療，都會損傷健康的微生物組：
腸道微生物群的移植，例如自體糞菌移植，可用於安全地修復患者的微生物組。自體糞菌移植：收集糞便樣品後，清除雜質及耐藥菌以確保其安全性，儲存到患者微生物群損傷後，移植給患者以提高微生物組多樣性。
自體糞菌移植已應用於接受造血細胞移植的癌症患者，但對其他癌症患者的應用應該謹慎進行，因為我們對腸道微生物組與癌症之間的聯繫不完全瞭解，而自體糞菌移植可能會引發了一個問題：恢復治療前微生物組的組成可能會增加癌症複發率。
結束語
人體內和人體表面的眾多微生物影響著人體生理的許多方面。因此，似乎合乎邏輯的是，人類微生物組可以影響癌症的預防、發展、治療和管理，儘管具體機制仍不清楚。
癌症和癌症療法引起的生理穩態失衡可能會損害微生物組，從而導致更多的併發症。癌症、癌症療法、腫瘤相關微生物和人類微生物組都可以通過複雜的反饋網絡聯繫起來。破解這些網絡及其可塑性需要系統生物學方法。
這裡討論的例子仍未被詳盡地研究，但是可以作為科學前沿問題來邀請科學家繼續研究，比如可以進一步探究以下問題：
- 除細菌外，人類微生物組的其他成員，如古細菌，真菌和病毒（包括噬菌體）對癌症重要嗎？
- 我們如何利用組學方法將微生物組成和功能與其他相關數據（如棲息地，宿主信息和其他變量）相結合？
- 人類微生物組是否在移民與癌症發病率之間的聯繫中發揮作用？
- 為什麼微生物移植的成功與否因患者而異？
- 可以利用腸道微生物影響中樞神經系統的能力來控制癌症患者甚至癌症發展中的疼痛嗎？
- 我們能否設計微生物組將對免疫療法無反應的人轉變為有反應的人？
無疑，這個領域受益於微生物組研究的最新進展，從對人類微生物組進行分類學的橫向研究，演變為理解功能的縱向研究。微生物組領域的發展使我們能更近一步地理解微生物組在癌症發生和進展中的動態作用。
在癌症-宿主-微生物組這個大型系統中，人類微生物組是其中不可或缺的組成部分。儘管與疾病的嚴重程度相比，每種單一組成部分似乎都不顯著，但最近的研究已經表明，調控微生物組可以將癌症系統推向所需的狀態。
如果沒有更好的方法在早期預防、檢測和治療癌症，即使發現新的治療方法，被診斷新患有癌症的患者數量仍將繼續超過可用的治療方法，這意味著我們中的許多人可能需要在有生之年學會與癌症共存。
即使在無法治癒癌症的情況下，若要延長壽命和提高生活質量，也許需要我們利用人類微生物組，提供可持續的、長期控制疾病的方法，這可能有助於使無法治癒的癌症成為一種慢性但易於控制的疾病。
一旦更好地理解這其中的機制，微生物和癌症系統之間的穩態可能最終有助於更健康的生活和更長的壽命。
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原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.01.004
作者｜Joao B. Xavier 等人
編譯｜趙婧
審校｜617
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