《自然》旗下專注於癌症前沿研究的子刊Nature Cancer上，美國聖猶達兒童研究醫院（St. Jude Children's Research Hospital）的科學家們最近發表了一篇有關急性淋巴細胞白血病的研究論文，為一種常用治療藥物的耐藥現象找到了背後負責的基因，並由此提出有助於克服耐藥性的潛在治療方案。
急性淋巴細胞白血病（簡稱“急淋”，英文簡稱ALL），是一種常見的兒童惡性腫瘤。一方面，幾十年裡隨著治療手段的不斷進步，這種病在兒童和青少年中治癒率已經從0%提高到90%！但在可喜進步的另一面，還有一部分急淋患兒治療效果不好，急淋白血病依然是兒童癌症死亡的主要原因，此外在成人患者中治癒率相對更低。
聖猶達兒童研究醫院在急淋的治療上長期以來積累了豐富的經驗。臨床上急淋白血病的治療方案中，糖皮質激素是一種必不可少的藥物。但是醫生們很早就注意到一個現象，一些患者會出現糖皮質激素耐藥，而且這種耐藥性是一個獨立的不良預後因素，是後續治療失敗和復發的主要原因。
“大約有20%的急淋白血病兒童以及近40%的成人患者對此高度耐藥，然而背後的根本原因基本上還是未知的。” 聖猶達兒童研究醫院的William Evans博士說。
如果可以找出基因組中決定耐藥性的因素，無疑將為改善治療提供重要的洞見。在這項研究中，Evans博士與同事們開發了一種新策略來鑑定與耐藥密切相關的基因。
研究人員測量了急淋白血病癌細胞中基因組和表觀遺傳學上的六種特徵，包括基因突變、基因表達、基因調控和其他因素之間的聯繫。然後，他們建立了計算程序把每一種遺傳學特徵聚集到單個基因上，找出與糖皮質激素耐藥關係最密切的基因。利用全基因組CRISPR篩選以及先進的統計工具，他們對篩選出的基因進行驗證，並對不同基因在耐藥性上的貢獻進行優先級排序。
▲藥學家William Evans博士（右）、第一作者Robert Autry和生物統計學家Cheng Cheng博士（左）展開合作（圖片來源：聖猶達兒童研究醫院）
經過詳細的數據挖掘，研究人員鑑定出了近80%已知與糖皮質激素耐藥有關的基因/miRNA和全部已知的分子信號通路，並且首次揭示了14個過去未被發現的與糖皮質激素耐藥有關的基因。
而在這些基因中，他們發現有一種名為CELSR2的基因與糖皮質激素耐藥性的關係最為密切。體外細胞實驗的結果顯示，在來源於患者的癌細胞和白血病細胞系中降低CELSR2表達，耐藥性隨之發生提高。這一發現也在臨床病例上得到了驗證。研究人員分析了醫院中糖皮質激素耐藥的急淋患兒和成年患者，發現CELSR2表達量低的約佔半數。
研究人員猜測，CELSR2蛋白水平低，可能會加強B細胞淋巴瘤因子-2（BCL2）的表達從而促進糖皮質激素耐藥，而BCL2可以抑制細胞凋亡途徑。
基於這一分析，研究人員給出了一個潛在的解決方案，在低表達CELSR2的急淋小鼠模型上進行驗證。他們將一種常用於治療其他白血病亞型成人患者的BCL2抑制劑venetoclax，與糖皮質激素潑尼松龍（prednisolone）聯用，相比只使用糖皮質激素，小鼠的生存期得到了延長。“這個結果指出，在現有的誘導緩解方案中聯合venetoclax可能對克服糖皮質激素耐藥有一定幫助，提升急淋的化療效果。”Evans博士總結說。
綜合來看，這項研究在困擾急淋白血病治療的糖皮質激素耐藥問題背後找到了新的靶點，有望帶來新的治療策略。據研究人員介紹，應用這套新的鑑定方法，也可以探索白血病中其他抗癌藥物出現耐藥性的原因。我們期待科學家們不斷跨越耐藥障礙，提高治癒率，造福更多患者。
[1] Robert Autry et al., (2020) Integrative genomic analyses reveal mechanisms of glucocorticoid resistance in acute lymphoblastic leukemia. Nature Cancer. DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-020-0037-3
[2] St. Jude finds cancer drug resistance genes and possibly how to limit their effects. Retrieved Mar. 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/sjcr-sjf030620.php
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