撰文 | 唐小糖
“一抗”：單克隆抗體47D11可以中和SARS-CoV-2
2020年3月12日，荷蘭烏得勒支大學在bioRxiv上上傳了一篇研究，研究發現一種人類單克隆抗體47D11，可以中和SARS-CoV-2和SARS-CoV。該抗體針對S蛋白的S1B區域，由於S蛋白三聚體的開放和關閉結構導致47D11與SARS-CoV-2和SARS-CoV的結合有差異。另外結果顯示47D11與SARS-S1B和SARS2-S1B的結合不與ACE2競爭。該研究表明單克隆抗體47D11可以為COVID-19的預防和治療提供潛力。
“四藥”之一：脂肽類物質EK1C4可抑制冠狀病毒包括SARS-CoV-2感染的膜融合過程
2020年3月12日，復旦大學、中科院武漢病毒所、中國醫學科學院等單位合作，在bioRxiv上上傳了一篇研究，研究首先確認病毒感染的分子機制是SARS-CoV-2的S蛋白介導細胞-細胞融合，且本研究測定發現SARS-CoV-2顯示膜融合能力優於SARS-CoV。此前作者曾研製出廣譜冠狀病毒融合抑制劑EK1，該抑制劑針對S蛋白HR1領域，可以抑制人類冠狀病毒包括SARS-CoV和MERS-CoV。然後，作者生產了一系列脂肽類物質，發現EK1C4是對抗SARS-CoV-2 S蛋白介導膜融合和假病毒感染最有效的融合抑制劑，IC50s分別為1.3和15.8 nM，比EK1強約241倍和149倍。EK1C4還對其他人類冠狀病毒假病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）以及SARSr-CoV的膜融合和感染非常有效，有效抑制了4種活人冠狀病毒的複製包括SARS-CoV-2。EK1C4在保護小鼠免受 HCoV-OC43的感染的應用表明：EK1C4可用於預防和治療目前流行的SARS-CoV-2和新興的SARSr-CoV感染。
“四藥”之二：DHODH抑制劑具有廣譜抗病毒潛力
2020年3月12日，武漢大學、華東理工大學等單位在bioRxiv上上傳了一篇研究，作者確定了DHODH酶的兩種有效抑制劑S312和S416，它們具有良好的成藥潛力和藥代動力學特徵，都顯示出針對各種RNA病毒的廣譜抗病毒作用，包括甲型流感病毒（H1N1、H3N2、H9N2）、寨卡病毒、埃博拉病毒，特別是針對SARS-CoV-2。研究首次發現DHODH是有價值的潛在靶點，DHODH敲除細胞中病毒複製減弱，從而驗證DHODH是一個有吸引力的宿主靶點。研究還提出DAA和HTA的藥物組合是一個有前途的抗病毒治療策略，並證明S312在治療嚴重感染動物晚期流感疾病方面比奧司他韋更有效果。值得注意的是，S416是迄今為止SARS-CoV-2感染細胞中EC50（17nM和SI大於5882）最有潛力的抑制劑。這項工作表明，無論是自行設計的候選藥物還是具有抗病毒和免疫抑制雙重作用的舊藥物，無論此類病毒是否變異，都可能具有抗病毒和免疫抑制的雙重作用的臨床潛力。
“四藥”之三：吸入性皮質類固醇環索奈德（Ciclesonide）可以抑制SARS-CoV-2複製
2020年3月12日，日本國立傳染病研究所在bioRxiv上上傳了一篇研究，從化學庫篩選出一種吸入性皮質類固醇環索奈德（Ciclesonide）可以抑制人類冠狀病毒在培養細胞中的複製，但不能抑制呼吸道合胞病毒或流感病毒的複製。抑制SARS-CoV-2的有效濃度EC90為 6.3uM。值得注意的是，在連續第十一次在MERS-CoV加藥後，產生了一種耐藥突變，導致非結構蛋白NSP15中的氨基酸突變（A25V）， 突變的病毒可以抵抗環索奈德的抑制作用。這些結果表明，環索奈德對冠狀病毒的抑制作用是特異性的，可能作為人冠狀病毒尤其是SARS-CoV-2和MERS-CoV的候選藥物。
“四藥”之四：多聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）抑制劑CVL218可能用於COVID-19的治療
2020年3月12日，清華大學、江蘇省疾控中心等單位在bioRxiv上上傳了一篇研究，研究利用基於機器學習和統計分析方法開發的藥物重定位系統，尋找有潛力抗SARS-CoV-2的藥物。利用過去的SARS-CoV和MERS-CoV數據的回顧性研究表明，該方法能夠成功地預測有效藥物對抗特定的冠狀病毒。分析和實驗驗證結果表明，多聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）抑制劑，CVL218，目前在臨床試驗第一階段，可以重新用於治療COVID-19。體外結果顯示，CVL218對SARS-CoV-2複製能表現出有效的抑制活性，且沒有明顯的細胞病變效應。此外，CVL218能夠抑制CPG誘導的IL-6在外周血單核細胞的產生，這表明它也可能具有抗炎作用，可能對預防免疫病理學高度相關SARS-CoV-2感染有效果。大鼠和猴子的進一步藥代動力學和毒理學評估顯示，肺中CVL218濃度高，且沒有明顯的毒性跡象，這表明這種藥物可能對治療SARS-CoV-2引起的肺炎很有吸引力。此外，分子對接模擬表明，CVL218可結合SARS-CoV-2核冠狀蛋白（N）的N終端末區域，為解釋其抗病毒作用提供了一個可能的模型。作者還根據本研究中的數據和文獻中報告的證據，提出了幾種解釋PARP1抑制劑抗SARS-CoV-2抗病毒活性的可能機制。總結而言，作者的數據支持PARP1抑制劑CVL218可以作為治療COVID-19的潛在治療劑。
參考文獻：
1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.987958v1
2.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.983247v1
3.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.983056v1
4.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.987016v1
5.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.986836v1
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