SoC（片上系統）很多人都不陌生，而知道OoC的人則少之又少，其實兩者在原理上有相通的地方。
OoC 是 Organ-on-a-chip 的縮寫，直譯過來是 “芯片上的器官”，聽起來頗有賽博格意味，充滿未來感。但這種名為“器官芯片” 的技術，其實是為了解決一個長期困擾人類的、非常現實的問題——藥物研發。
以這次的新冠病毒為例，新冠疫情現已進入到了全球蔓延的階段，為應對新型冠狀病毒感染肺炎疫情，全球科研機構和製藥公司正加緊抗病毒藥物研發和試驗。然而，和其他的新藥一樣，新冠病毒藥物的研發，也需要經過從體外細胞實驗到動物實驗再到人體臨床實驗的漫長過程。
在這場與病毒的賽跑中，一些科研團隊正在嘗試另闢蹊徑，希望能夠構建出肺部的類器官芯片，為新型冠狀病毒感染者肺部的機理研究及相關藥物篩選提供類似人體的模型，進而縮短藥物臨床實驗的時間。
根據公開報道，在國內，中國科學院大學溫州研究院的一支團隊就在進行這樣的研究。這支團隊表示，設計這樣一種高通量的藥物篩選平臺，構建體外肺泡的概念，可以很快縮短整個藥物研發的流程，從而希望加快推進整個特效藥的研發進程，有望實現抗新冠病毒等病毒藥物研發關鍵技術體系的突破。
圖丨 Organ-on-a-chip 實物 （來源：Wyss）
這種技術將實驗室中生長的人類細胞有序聚集在一起，並利用流體流動來模擬體液循環，完成動態物質交換，使得能夠在實驗室更好地重建組織和器官，從根本上改變藥物進入臨床試驗的方式，因此也被認為是創新藥研發領域的下一個顛覆性技術。
從當下的時間節點來看，器官芯片究竟走到了哪一步？未來又將如何影響人類與病毒、疾病的抗爭？
將人體器官 “搬運” 到一顆芯片上
首先，和信息產業中的半導體芯片有很大不同，器官芯片強調的是在芯片上構建的器官生理微系統。
這種組織器官模型不僅可在體外接近真實地重現人體器官的生理、病理活動，還可能使研究人員以前所未有的方式來見證和研究機體的各種生物學行為，預測人體對藥物或外界不同刺激產生的反應，在瞭解新藥靶標的生物機制、為疾病的研究提供新的視角、預測新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現、減少動物試驗、個性化醫療的應用等具有廣泛應用價值。
（來源：www.medgadget.com ）
科學家們最初嘗試在實驗室中製造器官芯片，是為了研究人的發育過程，之後才演變成為將其用於驗證藥物上。
在傳統的藥物研發和評估過程中，最為廣泛使用的兩種實驗平臺分別是體外細胞培養和動物實驗。
然而這兩種平臺都各有侷限：體外細胞模型具有通量高、成本低的優勢，但是由於難以還原人體環境而影響其與臨床試驗結果的一致性，而動物實驗通量低、成本高，也不容易辨別並確定特定細胞種類或組織在某一生理或病理反應中的作用，而且動物與人的種屬差異也可能帶來與臨床試驗結果的不一致。
例如在這次的新冠病毒疫情中，部分國內專家在某些藥物經過了體外細胞實驗驗證，就宣稱該藥物對新冠病毒有效，後遭到輿論批判稱僅以細胞實驗支撐藥物有效性是非常薄弱的。
“如果器官芯片成熟之後，新藥在器官芯片上進行的有效性和安全性的篩選和驗證會比細胞模型有說服力，而且能部分替代動物實驗，縮短藥物臨床前研究的過程”，對於類器官芯片在整個新藥研發價值鏈上的位置，清華大學梁瓊麟教授在接受 DeepTech 採訪時如此解釋道。他的團隊正致力於組織器官芯片、單細胞亞細胞分析芯片及臨床組學分析與生物標誌物檢測的微流控芯片系統研製，已經發明和報道了肝、腎、血管、腸等器官芯片成果。
梁瓊麟表示，在未來的藥物發現與研發中，器官芯片可望替代體外細胞模型應用於高通量的藥物有效性和安全性評價，雖然作為一個體外模型，它不能完全替代動物實驗，但是器官芯片還有一個優勢在於構建它的細胞可直接來源於人，因此可以避免動物與人的種屬差異。
圖丨 Lung-on-a-chip 演示圖（來源：Wyss）
新冠特效藥研發能否受益於此？
那麼，回到當下可能最為緊迫的問題，這項技術能否直接推動這次的新冠藥物研發潮？
我們已經知道的是，新冠病毒能夠通過鼻腔和口腔進入到人體咽喉部，進一步蔓延到氣管及支氣管，進而侵染肺泡，造成肺部組織大面積感染。由於肺泡是病毒感染宿主的“主戰場”，因而對肺泡部位感染免疫機制的研究，是抗病毒研究的重中之重。
理論而言，通過體外構建氣 - 液界面細胞培養模型來模擬體內肺泡結構的微環鏡，可以研究新冠病毒在肺泡中的侵染狀況以及快速有效地探索後續治療方法。而且肺器官芯片也已經有了比較豐富的研究，似乎可為這次疫情直接助力。
但實際不然。這也與器官芯片技術現所處發展階段和研發模式有關。
據梁瓊麟介紹，這個領域仍以高校研究機構為主導力量，缺乏商品化的、通用型的器官芯片產品。
現在的器官芯片主要處於基礎研究階段，共性關鍵技術方面取得了重要進展，但是並不是說能夠全方位重構一個真實的體外器官，當然也不一定需要，而是基於特定需求（目標）的模型設計。梁瓊麟分析稱，就抗新冠病毒藥物篩選來說，如果要開發器官芯片模型，那麼首先需要明確研究者是關注新冠病毒侵襲人體過程，還是體內複製及傳播過程？藥物作用方式是關注直接殺死病毒，還是增強人體免疫？藥物活性是關注對肺功能的改善，還是對其它器官的毒性？這些關注點的不同就會要求設計不同的器官芯片。
現階段來說，針對新冠病毒並沒有現成的模型，對特定疾病的藥物篩選需要從模型的設計和優化上繼續努力。
以哈佛 Wyss 研究所為例，Ingber 教授團隊模擬的是肺氣腫的肺泡細胞和血管細胞的氣體交換過程，這與新冠病毒入侵的模型是不同的，所以不能直接使用。另外，“具體到抗病毒藥物研究，出於生物安全性考慮，如果器官芯片上要引入病毒的話則一般實驗室做不了”，梁瓊麟說。
但梁瓊麟認為，理論上這種技術在新冠藥物研發上有著很好的應用前景。
他提到，類器官芯片技術現在更新速度非常快，從最開始做最基礎的結構，然後實現其具體功能，到各個團隊的合作，將這些研究成果結合起來最終成為高集成度的器官芯片，都取得了一些進展。
而對於器官芯片未來的迷人想象，就包括這種從 Organ-on-a-chip 走向 Human-on-a-chip 的演進。
未來：human-on-a-chip
從跳動的心臟、會呼吸的肺，到腎臟，甚至是女性生殖系統，科學家們已經為很多器官創建了芯片模型，挑戰將其組合或者製作出更復雜的集群，是自然而然的事情。儘管與人體部位相比，這些器件看起來還是更接近於計算機組件。
圖丨 EVATAR 是一款口袋大小的女性生殖系統模型，血樣流體（藍色）將流經含有微型器官的孔，流經細胞的藍色的血樣流體內包含 5 種迷你器官：輸卵管、子宮、陰道、卵巢和肝臟（來源：Northwestern University）
上文出現過的哈佛 Wyss 實驗室就在朝著這個方向前行。
這個團隊曾在 2010 年製造出全球首款肺芯片，首次在芯片中模擬了氣管表皮細胞的微環境。在當時的研究中，他們在一層通透性膜上層培養了一層肺部氣管中的表皮細胞，在下層則培養了一層血管表皮細胞。通透膜的上層空間被通入空氣，模擬氣管內腔；通透膜的下層則通入液體，模擬人體血液環境。這個管道的兩側還有兩個管道，可利用氣壓模擬呼吸循環中肺腑張力和液體壓力的變化。使用這個肺部芯片，研究人員展示了在氣管缺少表面活性劑的情況下，氣管表皮細胞受到的影響。
圖丨 Interrogator 結構圖 （來源：Wyss）
今年 3 月，Wyss 實驗室在 Nature Biomedical Engineering 上發表兩篇論文，介紹了一種將 10 個人體器官芯片集成至一個自動化系統 Interrogator 中，用以模擬研究藥物在人體內的工作方式，檢驗藥物風險。
這項工作是團隊在 2010 年打造出第一塊 “肺芯片” 之後，又耗時 8 年多將包括肺、腸、心臟、腎臟、肝臟等 10 個不同的器官芯片完整集合至 Interrogator 系統中，該系統能維持芯片功能 3 周。在兩項藥物實驗中，系統的模擬效果與之前在患者身上測得的情況非常接近，證明它是一個準確可靠、可用於臨床前測試的模型。
從這個實驗室中也走出了一家頗受業內關注的新創公司 Emulate，也是全球類器官芯片從實驗室邁向商業化的先驅者之一。
2012 年，美國國立衛生研究院（NIH）、美國食品和藥物管理局（FDA）和美國國防部高級研究計劃局（DARPA），投入了 7500 萬美元聯合發起 “Organs-on-chips” 的研發工作。Wyss 研究所拔得頭籌，Emulate 由此孵化而來，希望能夠憑藉其器官芯片技術變革動輒需要 8~12 年，耗費數十億美元的新藥研發過程。
根據公開報道，目前 Emulate 經歷了三輪融資合計兩億美元，即將登陸納斯達克。
Emulate 團隊現已經推出了肺、腸、肝、腎的芯片，以及皮膚、眼睛、和血腦屏障系統。但這個團隊還有著更大的野心：他們正在推進一項大膽的人體研究計劃，要為個人定製器官芯片，或徹底改變我們瞭解和治療自己身體的方式。
與此同時，藥廠也開始入場，成為這個領域中另一股推動力量。
製藥巨頭強生公司就計劃利用 Emulate 的人體血栓仿真芯片系統進行藥物試驗，並利用肝芯片測試藥物的肝毒性。FDA 也曾宣佈，將和 Emulate 合作，引入這項技術研究食品，化妝品或膳食補充劑中潛在的化學和生物毒性。
當然，最直接的表現是，全球範圍內已有越來越多的經費湧入這一領域。
一方面，該領域的研發機構獲得了鉅額的研發經費。例如美國國家轉化科學促進中心（NCATS）就已投入大量資金，資助了 11 款人體器官芯片系統的開發。
另一方面，2012 年開始，相關的創業公司也已經從投資方募集超過 8000 萬美元的資金，並且不斷擴充其客戶名單，展現出這個新興市場的生命力。
荷蘭 Mimetas 公司是歐洲最具代表性的器官芯片研發製造商，該公司已經與多個全球 TOP20 的藥企合作，正在探索在中國市場的商業化。此外，英國 CN Bio Innovations 公司也在今年 3 月宣佈了由中信證券領投的最新一輪 798 萬歐元投資，並曾在 2019 年 3 月宣佈獲得麻省理工學院的器官芯片系統的獨家技術專利許可，這個系統可用於連接多達 10 個器官的人體組織。
在國內，第一個器官芯片項目於 2013 年獲得 “重大新藥創制” 國家重大科技專項立項資助，由清華大學聯合中科院大連化物所等一批重點高校和科研機構承擔，推動我國的器官芯片研究與開發取得重要進展。一家名為大橡科技的創企則是在去年 11 月獲得了包括藥明康德在內的千萬元天使輪融資。
器官芯片作為一種“可能改變未來的顛覆性技術”，其研究方興未艾。但總體來看，器官芯片整體尚處於基礎研究階段，真正在藥物研發上應用的目前還比較少。
梁瓊麟也表示，器官芯片的批量製造和批間一致性（重現性）是現階段市場化的最大挑戰。
正如上文所言，器官芯片研究主要集中在高校實驗室，而實驗室的研究產物，往往針對非常具體的某個局部問題，缺乏系統層面的通用性，在商業化強調的可大規模生產和使用上仍有欠缺，而現階段我國高校的研究開發與市場需求又存在脫節的現象，因此該技術的商業化部分還需要更多初創企業和大藥企加入其中去推動，尤其對於國內近年來希望真正地打造創新藥研發的生態，長期來看，類似於器官芯片這樣的新興前沿技術應得到更多佈局。
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