速讀：
1、Opdivo+Yervoy成為FDA批准的針對該患者人群的首個也是唯一的雙重免疫療法。
2、生存期較其他治療最優、而且無論PD-L1表達水平如何，所有治療組患者中均觀察到臨床獲益：
3月11日，百時美施貴寶（BMS）宣佈，美國FDA已批准PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab），與CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）聯用，治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者。
批准基於名為CheckMate-040的臨床1/2期研究的Opdivo+Yervoy隊列（隊列4）的總體緩解率和緩解持續時間，FDA加速批准了該適應症。
Opdivo+Yervoy成為FDA批准的針對該患者人群的首個也是唯一的雙重免疫療法。
該組合療法具有潛在的協同作用機制，針對兩個不同的檢查點（PD-1和CTLA-4）並以互補的方式起作用。
CheckMate-040是一項正在進行中的開放標籤、多隊列、1/2期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗或者以納武利尤單抗為基礎的聯合治療方案對晚期肝細胞癌患者的療效與安全性。CheckMate-040研究設計共包含6個隊列。其中，隊列4探索性地評估了三種不同劑量的納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合給藥方案的安全性和有效性[1]（圖1）：
A組：納武利尤單抗 1 mg/kg聯合伊匹木單抗 3 mg/kg治療，每3周1次，連續用藥4個週期後，序貫納武利尤單抗240 mg，每2周1次；
B組：納武利尤單抗 3 mg/kg聯合伊匹木單抗1 mg/kg治療，每3周1次，連續用藥4個週期後，序貫納武利尤單抗240 mg，每2周1次；
C組：納武利尤單抗 3 mg/kg，每2周1次，聯合伊匹木單抗 1 mg/kg，每6周1次
圖1 CheckMate-040隊列4臨床試驗設計
CheckMate-040研究隊列4結果首次證實了納武利尤單抗（O藥）聯合伊匹木單抗（Y藥）能為既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者帶來顯著獲益：
✨ 客觀緩解率達33%：
經過至少28個月的隨訪，由盲法獨立中心審查委員會（BICR）根據實體瘤評價標準1.1版（RECIST v 1.1）評估的客觀緩解率（ORR）為33%。其中，A組，B組和C組的疾病控制率（DCR）分別為54%，43%和49%（如圖2、圖3所示）。
✨ 中位緩解持續時間達17.5個月：
至數據截止時，DoR為17.5個月，其中有7例完全緩解（CR），A組中有4例CR（如圖3所示）。
圖2 CheckMate-040隊列4各組療效瀑布圖
圖3 CheckMate-040隊列4療效評估結果
✨ 最長中位總生存期（OS）達22.8個月：
A組、B組和C組的中位總生存時間（mOS）分別為22.8個月、12.5個月和12.7個月，24個月總生存（OS）率分別為48%、30%和42%。其中，A組患者的中位OS最長，達到22.8個月；30個月OS率高達44%。
圖4 CheckMate-040隊列4各組OS結果
✨無論PD-L1表達水平如何，所有治療組患者中均觀察到臨床獲益：
在全部隊列患者中，5%獲得完全緩解，26%獲得部分緩解。且無論PD-L1表達水平如何，均觀察到客觀緩解（如圖5所示）。
圖5 CheckMate-040隊列4不同PD-L1表達水平亞組療效評估結果
✨ 安全性可控，沒有新增的不良反應：
各治療組中，A組、B組和C組的治療相關不良事件（TRAEs）發生率分別為94%、71%和79%。最常見的3-4級TRAEs包括瘙癢、皮疹、腹瀉、穀草轉氨酶升高和脂肪酶升高。整體屬於可防可控範圍內。雙免疫聯合治療方案顯示出可接受的安全性，在所有治療組中，均未觀察到因增加伊匹木單抗而出現的新的不良反應。
截止目前，Opdivo+Yervoy組合已被批准用於治療黑色素瘤、腎癌、結直腸癌和肝癌四種癌症類型。Opdivo+Yervoy獲批新適應症，為以前接受索拉非尼治療的HCC患者提供了新的治療選擇，帶來更好療效。
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參考文獻：
Yau T., Kang Y., Kim T., El-Khoueiry A.B., Santoro A., Bruno S., Melero I., Kudo., Hou M., Matilla., Tovoli F., Knox J.J., He A.R., El-Rayes B., Acosta-Rivera M., Neely J., Shen Y., Baccan C., Hsu Chiun. Nivolumab + Ipilimumab Combination Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results from CheckMake 040. Poster session presented at American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 31–June 4, 2019; Chicago, IL, USA
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