2020年3月06日，浙江大學基礎醫學院駱嚴教授課題組在Cell子刊《iScience》雜誌在線發表了研究論文:“ The SUMOylated METTL8 induces R-loop and Tumorigenesis via m3C”。文章報道了蘇木化METTL8主要通過影響核仁內或接近核仁的遺傳組織來促進腫瘤發生，並通過其酶催化3-甲基胞苷 (m3C)調控R-loop形成。
METTLs
一般認為，表觀遺傳與組蛋白共價修飾有關。甲基轉移酶蛋白家族(METTLs)共享一個保守的腺苷蛋氨酸(SAM)結合位點。在哺乳動物中，已經證實幾種METTL蛋白的功能，例如人體細胞中METTL3和METTL14複合物在mRNA中形成m6A。METTL8作為甲基轉移酶蛋白家族一員，是最早發現的一種張力誘導蛋白(TIP)，參與間充質細胞中脂肪組織的轉型，調節小鼠胚胎幹細胞發生差異化等。儘管已經發現METTL8在RNAs中修飾m3C，但是其作用機制仍不明確。
R-loop
R-loop通常發生在具有多樣性細胞功能的全基因組結構上，是細胞內一種特殊的三股DNA-DNA: RNA混合結構，包括一條DNA: RNA雜合鏈（由RNA與其同源DNA序列互補雜交形成）和一條單鏈DNA。目前已有大量文獻報道，過量的R-loop會導致基因組不穩定、DNA複製損傷。由於其DNA: RNA雜交性質，R-loop的形成通常發生在基因組的GC啟動子區域。
除此之外，也存在於促進poly(A)依賴性轉錄終止的G-rich序列和DNA轉錄超螺旋化區域。此外, R-loop DB中能預測R-loop的全基因組分佈，這表明了轉錄和R-loop之間可能的聯繫。目前為止，METTL3能通過m6A調控R-loop，但是關於m3C的生物學功能尚不清楚。
新的R-loop通路
於是，課題組通過純化METTL8複合物，發現METTL8和R-loops核仁共定位，METTL8依賴它的m3C活性，存在與細胞核內，特別是在核仁內調節R-loops。
有趣的是，通過SUMO-SIM的相互作用，SUMOylation能穩定複合物，使METTL8定位到核仁。在異種移植小鼠模型中，發現m3C活性和SUMOylation是METTL8致瘤性的必要因素。該研究建立了一個新的R-loop通路，SUMOylated核酸甲基轉移酶(METTL8)通過存在於m3C上的酶活性調控R-loop。
該課題得到了新加坡醫學生物研究所Brian Burke博士，新加坡國立大學附屬醫院結直腸外科Ridzuan Farouk，以及浙江大學醫學院蛋白質平臺馬騁的幫助。主要工作由生化系博士後高翔博士，博士生張利紅完成，博士生張學雲及博士生張利紅為共同第一作者，高翔博士為共同通訊作者。
本研究受到了國家科技部973（重大基礎研究）項目，國家自然科學基金委面上項目，浙江省科技廳重大專項等項目的資助。
駱嚴課題組鏈接：
https://person.zju.edu.cn/luoyan2012
原文鏈接：
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(20)30152-8#%20
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