中國生物可吸收支架的研究與展望
Research status and future perspectives of bioresorbable vascular scaffolds inChina
宋雷 徐波
作者單位：100037 國家心血管病中心 中國醫學科學院阜外醫院冠心病診治中心，介入導管室
通信作者：徐波，電子信箱：[email protected]
晚期支架失敗制約了金屬藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的遠期療效，潛在原因在於完成抑制血管彈性回縮和新生內膜過度增生的功能後，支架繼續在血管內存在已無必要；相反，永久存在的金屬支架可能有誘發炎症反應、新生動脈粥樣硬化及支架斷裂等風險，還可能影響血管正常舒縮功能。因此，生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BRS)的理念應運而生，被稱為經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療領域的又一次里程碑式革命。其優勢主要體現為在置入初期提供徑向支撐，避免血管彈性回縮和負性重構；在完全吸收後，解除支架對血管的束縛使其恢復正常舒縮功能；其他潛在優勢還包括無金屬支架偽影不影響後期影像檢查，不影響旁路移植手術等。
美國雅培公司的Absorb BVS是最早應用於臨床的冠狀動脈可吸收支架，分別於2011年和2016年在歐洲和美國上市。然而，ABSORB Ⅱ[1]和ABSORB Ⅲ[2]長期隨訪結果及薈萃分析[3]顯示，Absorb BVS的遠期靶病變失敗(target lesion failure，TLF)和支架血栓風險較依維莫司藥物洗脫支架(everolimus-eluting stent，EES)明顯增高，在排除了直徑<2.25 mm的病變後，兩組TLF無顯著差異(9.3%比7.0%，P＝0.12)。進一步分析顯示，嚴格遵循PSP原則可能有助於減少BRS血栓的發生，包括Pre-dilation(充分預擴張)、Sizing(與血管直徑匹配的支架)和Post-dilation(非順應性球囊充分的後擴張)。2017年9月，鑑於市場銷售狀況顯著低於預期，雅培公司宣佈終止Absorb BVS在所有國家的銷售。
在BRS臨床應用陷入低谷的時期，來自中國的研究始終是一抹亮色。ABSORB China研究旨在評價Absorb BVS在中國冠心病患者中的有效性與安全性，入組的24家中心480例患者隨機分為BVS組和DES組，隨訪1年兩組病變節段內晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)達到非劣效終點(0.19 mm比0.13 mm，P非劣效＝0.01)，而TLF(1年：3.4%比4.2%，P＝0.62；3年：5.5%比4.7%，P ＝0.68)與確定/可能的支架血栓(1年：0.4%比0，P＝1.00；3年：0.9%比0，P＝0.50)均無顯著差異[4,5]。ABSORB China結果明顯優於同期進行的ABSORB Ⅱ和Ⅲ研究，可能的原因為中國醫生更習慣通過造影準確選擇與血管直徑匹配的BVS，極小血管(<2.25 mm)比例在ABSORB系列研究中最低(ABSORB China為9.6%，ABSORB Ⅱ為19.1%，ABSORB Ⅲ為18.3%)，以及後擴張比例較高等。
目前，有多家中國原研的BRS正在進行臨床試驗(表1)。2019年最新發表的XINSORB隨機對照研究入選了395例患者，結果顯示XinSorb BRS一年節段內LLL不劣於TIVOLI支架(0.19 mm比0.31 mm，P非劣效<0.0001)[6]。2019年，CIT大會上公佈的3年臨床隨訪結果證實了XinSorb BRS的遠期有效性和安全性(TLF：4.0%，支架血栓：1.0%)，與對照組無顯著差異。其中，3年雙聯抗血小板比例仍在50%以上，顯著高於ABSORB Ⅱ和ABSORB China研究，可能是患者遠期效果較好的原因之一。NeoVas隨機對照研究入選32箇中心560例患者，1∶1隨機分為NeoVas BRS和EES組，一年造影隨訪顯示兩組節段內LLL和臨床事件發生率無顯著差異，NeoVas組在支架覆蓋率方面表現更好，而運動能力與心絞痛發生率兩組則相當接近
[7]。2018年，TCT上公佈的3年腔內影像隨訪結果進一步證實，雖然NeoVas BRS支架絲較厚，但因具有合理的內膜增生導致了較好的內皮覆蓋率，較少出現晚期斷裂塌陷，解釋了極低的臨床事件率。基於上述研究結果，2019年2月27日NeoVas BRS正式獲得國家食品藥品監督管理總局批准的醫療器械註冊證(國藥注準：20193130093)，成為目前國內上市的唯一BRS產品，適用於相對簡單的冠狀動脈病變與年輕的冠心病患者。當然，在臨床實際使用中仍要特別注意嚴格的操作技術(PSP原則)，並避免在小血管中置入。表1 Absorb BVS與國產BRS的器械設計對比
注：IBS：鐵基可吸收支架；PLLA：左旋聚乳酸；Fe-N：氮化鐵；PDLLA：外消旋聚乳酸；Zn：鋅；OCT：光學相干斷層成像
第一代BRS較厚的支架樑可能使內皮不易覆蓋，且導致局部血液形成湍流，與BRS晚期再狹窄和血栓密切相關。因此，在保證足夠徑向支撐力的前提下儘可能地縮小支架樑厚度是下一步BRS的研發重點。Firesorb與Bioheart均為國產新一代採用薄支架樑設計的聚乳酸骨架BRS，其中Firesorb BRS的支架樑厚度僅為100 μm(≤2.75 mm)和125 μm(≥3.0 mm)。Firesorb BRS的首次人體臨床研究(FUTURE-Ⅰ)共入選45例患者，隨訪3年僅有1例患者發生晚期TLF，隨訪期間無死亡、靶血管心肌梗死和支架內血栓事件。腔內影像學分析顯示了極低的晚期支架樑不連續發生率(1例患者，3個支架樑)，且未發現向管腔塌陷的情況，是Firesorb等新一代薄支架樑BRS臨床優異表現的影像學基礎。
鐵基生物可吸收支架(iron-based bioresorbable scaffold，IBS)是目前全球唯一使用鐵作為材料的全降解血管支架。IBS的支架樑厚度僅為70 μm，小於主流金屬DES但強度卻大於鈷鉻合金，臨床操作也與金屬支架類似。降解產生的鐵和鋅是人體必需的微量元素，且每天釋放的量遠小於人體攝入量。前期動物實驗發現，IBS置入後血管內皮癒合快，再狹窄發生率低，且無明顯的炎症反應；IBS在6個月時開始降解，至24個月時幾乎完全降解吸收，腐蝕微粒被巨噬細胞轉運到含鐵血黃素中並向血管外膜移動，不會產生不良的生物學效應。2018年TCT上發佈的首次人體研究初步結果顯示，17例受試患者的1個月TLF為0，無血栓、器械或手術相關不良事件。
任何新生事物幾乎都要經歷一個在挫折中不斷完善的過程，因此我們對BRS仍應抱著寬容的態度，理性客觀地進行評價。Absorb BVS撤市並不是BRS的終結，這個領域應該是挑戰和機遇並存。我國多個企業正致力於新一代BRS的研發，並已有了自己獨特的設計。兩項正在進行的多中心、隨機對照試驗(BIOHEART-Ⅱ和FUTURE-Ⅱ)以及IBS首次人體研究完整結果均將於2020年公佈，讓我們拭目以待。
參考文獻
[1] Abizaid A, Costa RA, Schofer J, et al. Serial Multimodality Imaging and 2-Year Clinical Outcomes of the Novel DESolve Novolimus-Eluting Bioresorbable Coronary Scaffold System for the Treatment of Single De Novo Coronary Lesions[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2016, 9(6): 565-574.
[2] Kereiakes DJ, Ellis SG, Metzger C, et al. 3-Year Clinical Outcomes With Everolimus-Eluting Bioresorbable Coronary Scaffolds: The ABSORB Ⅲ Trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 70(23): 2852-2862.
[3] Ali ZA, Serruys PW, Kimura T, et al. 2-year outcomes with the Absorb bioresorbable scaffold for treatment of coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of seven randomised trials with an individual patient data substudy[J]. Lancet, 2017, 390(10096): 760-772.
[4] Gao R, Yang Y, Han Y, et al. Bioresorbable Vascular Scaffolds Versus Metallic Stents in Patients With Coronary Artery Disease: ABSORB
[5] Xu B, Yang Y, Han Y, et al. Comparison of everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffolds and metallic stents: three-year clinical outcomes from the ABSORB
[6] Wu Y, Shen L, Yin J, et al. Twelve-month angiographic and clinical outcomes of the XINSORB bioresorbable sirolimus-eluting scaffold and a metallic stent in patients with coronary artery disease[J]. Int J Cardiol, 2019, 293: 61-66.
[7] Han Y, Xu B, Fu G, et al. A Randomized Trial Comparing the NeoVas Sirolimus-Eluting Bioresorbable Scaffold and Metallic Everolimus-Eluting Stents[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2018, 11(3): 260-272.
本文來源
宋雷, 徐波. 中國生物可吸收支架的研究與展望[J]. 中國心血管雜誌, 2019, 24(6): 496-498. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2019.06.002.
閱讀更多 中國心血管雜誌 的文章
