在過去的幾十年裡，羥氯喹（HCQ）被稱為最具吸引力的合成抗瘧藥之一，目前也是臨床上治療風溼性疾病最常用的藥物，特別是系統性紅斑狼瘡和類風溼關節炎。 在相關機制研究中，我們發現HCQ具有各種免疫調節和抗炎作用。另外，更多研究中顯示，HCQ對抗血小板，代謝通路和抗腫瘤也有影響。 這些關於HCQ的重要發現，再一次表明了HCQ治療許多疾病的潛力，如癌症，皮膚領域，抗磷脂綜合徵等等。小編今天和大家分享的這篇文章，將著重於HCQ的機制探討。
在探討機制前，先看一下氯喹與羥氯喹在分子式上的不同，我們大家都清楚，也正是因為這一小小的不同，羥氯喹在人體胃腸道的吸收更快，體內分佈更廣，副作用更小。
溶酶體酸化，穩定性的改變
HCQ呈疏水，弱鹼性，在血清的中性pH環境中呈無極性脂溶狀態，因此能輕易穿透細胞膜進入胞質。當進入一個酸性顆粒如溶酶體後，HCQ易發生極化而帶正電荷，不宜復出。當有腺苷三磷酸（ATP）泵不斷把氫離子轉運入顆粒內時，極化的藥物逐漸在這些酸性顆粒中聚集至很高的濃度（顆粒內外濃度差可達100倍以上）。這一現象在巨噬細胞等富含酸性酶的細胞中尤為顯著。最後這些酸性顆粒中的pH將升高，這一作用在HCQ作用機制中是最關鍵的。
HCQ作用於抗原呈遞細胞的抗原呈遞環節，干擾抗原肽——MHC蛋白複合物的形成，使抗原呈遞、細胞呈遞自身抗原的功能受抑制，從而有效地抑制自身免疫反應。此外，如果T-cell中溶酶體的功能受損，它就會導致巨噬細胞介導的細胞因子產生減少，特別是IL-1，IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）。 我們所知，IL-6是重要的炎症介質，在B細胞分化中起著關鍵作用。 因此，HCQ可以抑制自身免疫性疾病中的免疫反應。
核酸TLR（Toll-like receptors）拮抗效應
I型跨膜受體TLR，通過激活先天免疫系統誘發炎症反應，作為第一道防線防止病原體入侵。許多自身抗體憑藉核酸存在於自身免疫疾病中。TLR活化可促進漿細胞樣樹突狀細胞增加I型干擾素基因的轉錄，然後產生大量的α-干擾素，可誘導B細胞分泌免疫球蛋白和細胞因子。體外和體內研究表明，HCQ通過抑制TLR激活減少炎症反應。雖然這種拮抗的確切機制目前還不是很清楚，但越來越多的證據表明細胞核內體pH的改變可能驅動TLR信號傳導抑制，而且結構上HCQ直接與核酸結合並佔據其TLR結合表位。
HCQ保護UV輻射引起的紫外線皮膚反應
紫外線輻射導致真皮局部炎症和膠原減少，導致TLR激活和細胞死亡。 通過抑制抗原呈遞和細胞因子合成，HCQ改善炎症帶來的負面效應。 此外，HCQ可以激活轉錄因子AP-1，然後立即使基因活化，如C-Jun基因（AP-1自身編碼）。C-Jun基因是對紫外線損傷早期保護的組成部分。
HCQ的代謝效應
HCQ能降低血清膽汁酸和膽固醇水平，能增加LDL受體的數目，抑制內源性膽固醇的水解，能減少血清膽固醇、三酰甘油等水平。至今，更多的證據表明TLR在脂質代謝中起著重要的作用。例如：TLR9識別細菌的CpGDNA，激活B細胞和APC的免疫刺激特性。此外，HCQ通過增強胰島素的敏感性促進胰島素的分泌。最近，研究進一步表明，HCQ直接影響胰島素代謝而不是減少炎症產生。
HCQ抗血栓作用
HCQ在血小板內聚集抑制血小板凝集和黏附，抑制血栓形成，能減少血小板的體積而不延長出血時間，可降低患者的心腦血管意外事件發生率。另外，發現HCQ可以增加動脈彈性和減弱狼瘡患者全身的血管阻力，暗示HCQ對血管壁的保護作用。
HCQ還有許多機制尚待進一步研究，如抗腫瘤作用、抑制T-cell和B-cell鈣離子信號傳導作用、抗感染作用、抗血管新生作用等等，小編在這裡不一一贅述。下面讓我們看一下它在疾病中體現的作用。
作為臨床上最古老的合成藥物之一，HCQ一直以來以減輕患者痛苦、拯救患者生命為使命，砥礪前行。 如今，HCQ已被廣泛用於風溼，皮膚等諸多領域。而它在這些疾病中的治療機制和更高的有效性仍是我們不斷探索和追尋的。
（內容來源：http://www.360doc.com/content/18/0502/17/45986117_750545987.shtml）
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