近期，《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)發表了RNAi療法降膽固醇藥物Inclisiran的三項Ⅲ期臨床試驗結果。所有研究均顯示，每年兩次皮下注射Inclisiran，可以持續並安全有效的將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平降低約50%。
目前，美國FDA和歐洲EMA正在對Inclisiran的上市申請進行審查，用於LDL-C升高且正在接受最大耐受劑量降脂治療的動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)成人患者。若順利獲批，Inclisiran將成為第一個也是唯一一個siRNA類降膽固醇藥物。
低密度脂蛋白膽固醇，又被稱為“壞膽固醇”，是導致動脈粥樣硬化的危險因素。目前臨床主要以膽汁酸螯合劑和他汀類藥物為主，但很多患者的LDL-C仍達不到最佳水平，並且還面臨著心梗和中風的風險。
作為第一款降低LDL-C的RNAi療法，Inclisiran可與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平、阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，實現降低LDL-C水平的目的。
目前，雖然已有多款PCSK9抑制劑獲FDA批准，但Inclisiran的優勢在於：患者只需每年接受2次皮下注射就可控制膽固醇水平，多了一種非常便捷的治療選擇。
在ORION-9、ORION-10和ORION-11這三項系列實驗中，Inclisiran降脂的持久性、有效性和安全性得到了驗證。ORION-9試驗針對家族性高膽固醇血癥(FH)患者，ORION-10和ORION-11則針對患有ASCVD或ASCVD高風險人群。
Inclisiran顯著降低ASCVD風險
ORION-10試驗納入了1561名動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者;而ORION-11試驗納入了1414名ASCVD患者和203名具有ASCVD風險的人群。
兩項實驗中，患者按1：1的比例隨機分配，在第1、90、270和450天接受皮下注射inclisiran 284 mg或安慰劑。
在ORION-10和ORION-11試驗中，參與者的他汀類藥物使用率較高，分別為89%和95%，且大部分患者接受過高強度他汀類藥物治療，分別為68%和78%。接受試驗前，患者的膽固醇平均值分別為2.71 mmol/L和2.73 mmol/L。
結果顯示：
第510天時，與安慰劑相比，ORION-10試驗組的LDL-C水平降低了52.3%，ORION-11試驗組則降低了49.9%。
倫敦帝國臨床試驗中心副主任考西克·雷(Kausik Ray)醫學博士表示:“在三個大型試驗中，Inclisiran及其一年兩次的給藥計劃始終能夠有效地持續降低膽固醇，而且患者的耐受良好。基於RNAi的療法已經在一些罕見病領域取得成功，這些試驗結果可能讓這一療法也應用到常見病領域。”
Inclisiran治療家族性高膽固醇血癥
家族性高膽固醇血癥(HeFH)是一種罕見的遺傳性疾病，可引起高水平的LDL-C並增加ASCVD早發的風險。
ORION-9試驗在482名雜合子型FH成人患者中開展，患者隨機分組，在第1、90、270和450天分別接受皮下注射Inclisiran 300 mg或安慰劑。
試驗最終結果表明：
在第510天時，與基線相比，Inclisiran組中LDL-C水平降低了39.7%，而安慰劑組升高了8.2%，LDL-C水平變化率的組間差異為47.9%。
在第90天~第540天之間，LDL膽固醇水平變化分別為：Inclisiran組降低38.1%，安慰劑組增加6.2%，組間差異是44.3%。
且在所有基因型的FH患者中，LDL-C均顯著降低。
積極的臨床試驗結果給廣大高膽固醇血癥患者帶來了新的治療選擇。期待這款創新療法能早日應用於臨床。
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