編前語

在肺癌領域，小細胞肺癌處於一個比較「尷尬」的位置，臨床並不少見，診斷並不複雜，但治療一直沒有太多的進展。北京協和醫院呼吸與危重症醫學科主任王孟昭教授是如何看待小細胞肺癌的？為何他一直強調要足夠認識和關注到小細胞肺癌的肺外表現？他所分享的臨床案例又能給予我們哪些啟發和營養？小細胞肺癌的分期和治療？讓我們從小細胞肺癌的特徵開始，剝絲抽繭、層層打開。

肺癌是最常見的實體瘤之一，同時也是全球癌症死亡的首要原因。癌症死亡患者中有1/5為肺癌，全世界每分鐘即有兩位患者死於肺癌。

肺癌當中，小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）雖然只有一字之差，卻是截然不同的兩種癌症。兩者的生物學特性、臨床表現及治療方法，預後都有很大差異。

小細胞肺癌在肺癌裡並不少見，佔所有肺癌患者的15-20%。從下圖中我們可以看到小細胞肺癌是肺神經內分泌癌的一種，而且是惡性程度最高的肺癌。因為治療效果不好，預後差，所以小細胞肺癌和非小細胞肺癌的混合癌也歸到了小細胞肺癌中，就是說這種混合癌的小細胞癌部分決定了患者的治療效果和生存時間。

通常通過X線、CT等相關檢查，發現肺內有腫塊，但最終由病理檢查確定小細胞肺癌的診斷。活檢組織學標本來源包括病灶穿刺、支氣管鏡活檢、淋巴結活檢、手術標本等，也包括細胞學標本，如胸水、腹水、肺泡灌洗液、穿刺標本塗片、腦脊液等。病理診斷可明確診斷，只有在極少數情況下可能會出錯，主要因為是脫落細胞有可能變形，影響了病理科醫師觀察。

小細胞肺癌的病理切片，從顯微鏡下可以看到，其細胞核染色深，異形顯著；核不很大；細胞質很少，細胞密集，容易出現壞死；巢團很鬆散，很亂；癌細胞增生活躍容易擠壓傷，呈燕麥狀，各種間隙可見癌浸潤。

小細胞肺癌生長速度快，倍增時間約30天， 而非小細胞肺癌的倍增時間都接近或超過90天；因此小細胞肺癌進展更快，轉移更廣泛。其臨床特徵明顯。

小細胞肺癌有其自身特徵：

1、從位置上看：小細胞肺癌基本上都長得比較靠中間，多為中央型肺癌。它來源於主支氣管與葉支氣管，容易造成氣道阻塞；

2、從細胞來源看：來源於支氣管上皮基底部的Kulchisky（K細胞），具有神經內分泌的功能，因此常伴有神經內分泌綜合徵，即副瘤綜合徵；

3、從分型和比例上看：WHO在2015年之後明確了小細胞肺癌是一種低分化神經內分泌腫瘤，佔所有肺癌的13-15%。中國每年新發病例超過11萬。小細胞肺癌的亞型包括小細胞癌與混合型小細胞癌（含非小細胞肺癌成分的小細胞肺癌，混合型小細胞癌佔所有小細胞肺癌病例約10-25%）；

4、從惡性程度上看：小細胞肺癌是肺癌中分化程度最低，惡性程度最高，預後最差的一型。小細胞肺癌臨床上生長得比較快，倍增時間為30天左右，而非小細胞肺癌，基本上為90天左右。因此它生長快，侵襲力強，轉移發生早，淋巴轉移和血行轉移早且廣泛等特點，對放化療雖然敏感，但1-2年易出現疾病復發，生存時間短。

小細胞肺癌的患者發病年齡相對年輕，幾乎都是吸菸者。症狀包括腫瘤本身引起的咳嗽、咯血、憋氣等症狀；局部侵犯引起的上腔靜脈綜合徵、喉返神經麻痺、吞嚥困難等；遠處轉移引起的頭部症狀、骨痛骨折、肝臟異常等。另外小細胞肺癌與非小細胞肺癌在臨床上很大的一個區別，正是因為小細胞肺癌來自於神經內分泌細胞，所以它具有神經內分泌的特徵，小細胞肺癌引起的副腫瘤綜合徵也是最多和最常見的，臨床醫師要充分了解這些綜合徵，才能快速做出診斷，和給予積極治療。而且副腫瘤綜合徵往往是首發症狀，患者的腫瘤得以提前發現，積極治療後反而得到了長期生存。

綜上，這些肺癌的肺外表現，都是小細胞肺癌常見的副腫瘤綜合徵。臨床中我們可以根據這些歸納的要點儘早識別、判斷：

第一、可見於大約 10%-20%的肺癌患者，更常見於小細胞肺癌；

第二、臨床上常見的是異位內分泌、骨關節代謝異常，部分可有神經肌肉傳導障礙等。小細胞肺癌常表現為：（1）神經副瘤綜合症：包括肌無力綜合徵（Lambert-Eaton）、腦脊髓炎以及感覺神經異常。肌無力綜合徵常表現為下肢近端無力。（2）內分泌副瘤綜合症：SCLC細胞能分泌多種多肽激素，包括促腎上腺皮質激素（ACTH） 和抗利尿激素（ADH），從而分別引起庫欣氏綜合症和惡性低鈉血癥。

這個病人2周內逐步出現記憶力下降、認知障礙、抽搐、昏迷，以病毒性腦炎收住神經內科……最終診斷小細胞肺癌

分享一個20年前的病例：當時都不太瞭解小細胞肺癌的副腫瘤綜合徵，這是我們臨床中碰到的第一例小細胞肺癌表現為邊緣葉腦炎的病人。病人表現為2周內逐步出現記憶力下降、認知障礙、抽搐、昏迷。以病毒性腦炎收住在神經內科。

小細胞肺癌的分期臨床上較多使用退伍軍人管理肺部研究組（VALG）的小細胞肺癌兩階段分期方案。因為小細胞肺癌惡性程度高，轉移發生早，治療以化療為主，因此兩階段分期方案與臨床需求相符合。如果廣泛期，僅有化療是可能延長患者生存時間的；如果侷限期，才考慮局部治療，包括放療和手術，這時建議採用IASLC 的TNM分期，能更好的指導局部治療方式。

如何認識侷限期小細胞肺癌和廣泛期小細胞肺癌這所謂的兩階段？侷限期小細胞肺癌是指分佈在一側肺部或胸腔，且能被納入一個放射治療野。對側縱膈及同側鎖骨上淋巴結病變通常被歸類為侷限期；而廣泛期小細胞肺癌則是指病變超過一側胸腔，且包括惡性胸腔和心包積液或血行轉移。對於小細胞肺癌患者而言，TNM分期僅適用於選出適合外科手術的T1-2N0 患者。

從化療上，小細胞肺癌的一線化療有效率比非小細胞肺癌要高很多，但如果復發進展，幾乎所有化療方案都不好。

對於小細胞肺癌的治療，近40年的進展不大，治療後期多「束手無策」。目前臨床上給病人最標準的治療，也就是患者最可能獲益的治療。對於廣泛期小細胞肺癌，最主要的治療方法仍然是化療，而且化療藥物也是老藥。但對於小細胞肺癌，因為一線化療效果是很好的，所以我們基本上不管患者病情有多重，不管年齡有多大，都建議一定要試試化療。大部分患者可以獲得一定時間的病情緩解。但是非小細胞肺癌就不是這樣了，非小細胞肺癌因為化療效果不是太好，所以一般狀況不好的，年齡特別大的，我們就不建議做化療。

臨床研究上針對非小細胞肺癌的研究很多，進展也很多，出現很多新藥，包括一些新的化療藥、靶向藥、免疫治療等藥物。針對小細胞肺癌的研究也不少，但基本沒有進展，也就是研究總是以失敗告終。非小細胞肺癌的基因突變很多，其中至少6種為肺癌驅動基因，針對這些驅動基因的治療藥物也獲得了很大成功，患者生命得以延長。小細胞肺癌也發現了很多基因改變，以P53 RB1為代表，但是到目前為止，所有的基因治療都沒有延長患者的生存時間，因此小細胞肺癌沒有靶向治療。免疫治療在非小細胞肺癌的治療中也是進展飛速，包括多種免疫治療藥物都取得了很好療效，包括晚期的一線和二線治療，包括單藥和聯合化療治療，包括放化療後維持治療，甚至新輔助治療等。但免疫治療在小細胞肺癌的治療中艱難前行，在小細胞肺癌的二線和一線治療中取得了一定的進步。

小細胞肺癌的主要治療與非小細胞肺癌的治療效果迥然相異：

第一，非小細胞肺癌的治療目前手術機會更多。小細胞肺癌惡性程度高，生長快，很快就轉移，所以它手術機會少；

第二，非小細胞肺癌即使不能手術，現在除了有化療、靶向治療，還有免疫治療，這些治療都比小細胞肺癌治療要發展迅速。而小細胞肺癌一直都是化療，且只是一線化療效果很好，一旦一線化療失敗，二線化療的效果就很差。對於小細胞肺癌一線化療的用藥，目前獲批的藥還是很多，但我們最常用的方案仍是最老的方案，用了近40年，就是依託泊苷和卡鉑。從療效來講雖然有一些方案跟它差不多，但這兩個藥副反應最小，所以用得最多；

第三，靶向治療。小細胞肺癌雖說有很多基因的改變，但是現在沒有任何藥物對這些基因改變有效；

第四，免疫治療。非小細胞肺癌的免疫治療進展迅速。但小細胞肺癌到目前為止，我國批准的只有一個免疫治療的藥物，阿替利珠單抗。阿替利珠單抗的出現對於小細胞肺癌患者而言意義深遠。IMPower133研究是首個達到雙陽性終點的廣泛期小細胞肺癌一線免疫聯合化療方案的研究，研究中免疫聯合化療組OS首次超過12個月，對比化療組降低死亡風險30%，在非肝轉移的患者中更是使OS提高了5.6個月。它也具有統計學的意義，這是小細胞的治療史上40年來的少有突破。

王孟昭

北京協和醫院呼吸與危重症醫學科主任，主任醫師，博士生導師，肺癌中心負責人。多年從事肺癌的多學科綜合治療和支氣管鏡的診斷和治療。北京腫瘤防治研究會副會長，中國醫藥教育協會胸部腫瘤專委會副主任委員，中華醫學會呼吸分會肺癌學組成員，老年腫瘤協會委員，中國醫師協會腫瘤分會委員，中國抗癌協會化療專業委員會委員，Clinical Respiratory Journal Associate Editor編委，中國肺癌雜誌編委，國際呼吸雜誌編委，國際腫瘤雜誌編委。

本文完

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