導言：先前中國杭州西湖大學的研究員周強帶領的研究人員，已經揭示了這種新病毒如何與呼吸細胞受體血管緊張素轉化酶2（ACE2）結合。瞭解了病毒是如何進入細胞，就有助於開發藥物。為了開發出可能針對COVID-19的治療方法，科學家們嘔心瀝血，希望早點給新冠肺炎患者帶來福音。
近日，麻省理工學院的化學家團隊設計了一種候選藥物，他們認為這可能會阻止冠狀病毒進入人細胞的能力。3月19日預印本網站biorxiv上報告了其初步發現。他們已將該肽樣品發送給了計劃在人體細胞中進行測試的合作者。
這種潛在的藥物是一種蛋白質的短蛋白質片段或肽，看上去像人類細胞表面的一種蛋白質。研究人員表明，他們的新肽可以結合冠狀病毒蛋白一起進入人體細胞，無形中慢慢消滅它。
分子靶向
在中國的一個研究小組發表了冷凍電鏡下冠狀病毒刺突蛋白的的結構及其結合的人類細胞受體之後，麻省理工學院化學副教授布拉德·彭特洛特（Brad Pentelute）的實驗室於3月初開始從事該項目。 冠狀病毒，包括導致當前COVID-19爆發的SARS-CoV-2，在其病毒包膜上突出了許多蛋白質尖峰。
對SARS-CoV-2的研究還表明，刺突蛋白的特定區域（稱為受體結合域）與稱為血管緊張素轉換酶2（ACE2）的受體結合。該受體存在於許多人類細胞的表面，包括肺中的細胞。ACE2受體也是導致2002-03年的SARS爆發的冠狀病毒使用的切入點。
為了開發能阻止病毒進入的藥物，Pentelute實驗室的博士後張根為（Gengen Zhang）對ACE2受體和冠狀病毒刺突蛋白受體結合域之間的相互作用進行了計算機模擬。這些模擬揭示了受體結合結構域附著於ACE2受體的位置——ACE2蛋白的一段延伸，形成了稱為α螺旋的結構。
張根為說，“這種模擬可以使我們瞭解原子和生物分子如何相互作用，以及哪些部分對於這種相互作用至關重要。分子動力學幫助我們縮小了我們要專注於發展治療方法的特定區域的範圍。”
麻省理工學院的研究小組隨後使用了Pentelute實驗室先前開發的肽合成技術，以快速生成與ACE2受體的α螺旋序列相同的23個氨基酸的肽。他們的臺式基於流動的肽合成機，可以在約37秒內形成氨基酸和蛋白質的組成部分之間的鏈接，並且用不到一個小時即可生成包含多達50個氨基酸的完整肽分子。
（A） 在200 納秒的分子動力學模擬期間，SBP1的RMSD與SARS-CoV-2-RBD對接。
由於麻省理工學院這些年來建立的工具，研究人員現在才能建立這些平臺。他們還合成了僅在α螺旋中發現的12個氨基酸的較短序列，然後使用麻省理工學院的生物物理儀器設施的設備測試了這兩種肽，該設備可以測量兩個分子結合在一起的強度。他們發現，較長的肽段與COVID-19刺突蛋白的受體結合域具有強結合力，而較短的肽段則可忽略不計。
新肽的多種變體
儘管自3月中旬以來，麻省理工學院一直在縮減校內研究，但Pentelute的實驗室獲得了特殊許可，允許一小部分研究人員繼續從事該項目。他們現在正在開發該肽的約100種不同變體，以期提高其結合強度並使其在體內更穩定。
研究人員表示很有信心，能夠確切地知道該分子在哪裡相互作用，然後可以利用這些信息進一步指導改進，這樣有望獲得更高的親和力和更大的能力來阻止病毒進入細胞。
同時，研究人員已經將其原始的23個氨基酸肽發送到西奈山伊坎醫學院的研究實驗室，用於在人細胞中以及可能在COVID-19感染的動物模型中進行測試。
儘管世界各地數十個研究小組正在使用各種方法來尋找COVID-19的新療法，但Pentelute認為他的實驗室是目前為此目的研發肽類藥物的少數實驗室之一。這種藥物的一個優點是它們相對容易大量生產。它們還具有比小分子藥物更大的表面積。
Pentelute說：“肽是較大的分子，因此它們可以真正緊緊抓住冠狀病毒並抑制細胞進入，而如果使用的是小分子，則很難阻斷病毒正在使用的整個區域。抗體還具有很大的表面積，因此它們也可能是有用的，只需花更長的時間來製造和發現。”
肽類藥物的一個缺點是它們通常不能口服，因此必須靜脈注射或皮下注射。這還需進一步修改，以便它們可以在血液中停留足夠長的時間，這樣才能更有效。Pentelute的實驗室也在努力嘗試。
研究人員表示，很難預測需要在患者身上進行測試的時間有多長，但其目標是要在幾周內完成測試。如果結果更具挑戰性，則可能要花幾個月的時間。
參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-03-experimental-peptide-block-covid-.html
【2】B.L. Pentelute et al. The first-in-class peptide binder to the SARS-CoV-2 spike protein. BioRxiv. 19 March, 2020.
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