看過電視劇《西遊記》的各位都知道，
幾乎劇中的每個妖怪都想吃唐僧肉以求長生不老。
古代帝王被稱為萬歲，
也無一不希望自己永生不死，
江山代代相傳，
始皇帝曾派三千童男女東渡尋求仙藥以求長生。
死亡是人類永恆的話題，
司馬遷曾說“人固有一死”，
的確，每個人打出生之日起便註定是必死之身，
生死乃天道循環。
細胞生命的終結亦是細胞死亡，細胞死亡是生命現象不可逆停止及生命的終結。
隨著醫學生物領域研究的日新月異，除了壞死以外，科學家們陸續發現了其他細胞死亡形式，大致可分為程序性細胞死亡包括細胞凋亡、細胞焦亡和自噬，以及非程序性細胞死亡包括副凋亡、細胞有絲分裂災難和脹亡等。2012年，Dixon等正式提出並命名了一種區別於細胞凋亡、細胞焦亡、細胞自噬的新的細胞死亡形式：鐵死亡！
01
鐵死亡相關特徵
形態學特徵：超微結構顯示，鐵死亡時細胞膜斷裂和出泡，線粒體萎縮、線粒體脊減少甚至消失、膜密度增加、細胞核形態正常，但缺乏染色質凝集；電鏡下觀察到胞內線粒體變小、膜密度增高。
生物學特徵：活性氧、鐵離子聚集，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）系統，胱氨酸攝取減少、谷胱甘肽耗竭，抑制ystemXc-；
基因水平：主要受到核糖體L8（RPL8）、鐵反應元件結合蛋白（IREB2），ATP合成酶F0複合體亞基C3（ATP5G3）、三四肽重複結構域35（TTC35）、檸檬酸合成酶（CS）、酰基輔酶A合成酶家族成員2（ACSF2）以及受代謝、儲存基因TFRC、ISCU、FTH1、FTL、SLC11A2的調節。
鐵死亡的實質是細胞內脂質氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下代謝發生異常，當細胞抗氧化能力減弱，脂質活性氧堆積，使細胞內氧化還原失衡，誘導細胞死亡。
02
鐵死亡部分機制
抑制GPX4誘導鐵死亡：GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質過氧化物，抑制脂質過氧化。研究發現，若細胞中 GPX4 表達下調則會對鐵死亡更敏感；相反，若上調 GPX4 的表達，則會產生對鐵死亡的耐受。因此，將GPX4抑制後將誘導細胞發生鐵死亡。
抑制胱氨酸穀氨酸轉運受體 (systemXC-)誘導鐵死亡：通過systemXC-，穀氨酸與胱氨酸以1:1比例交換，因此，穀氨酸的水平會影響到systemXC- 的功能。細胞外高濃度的穀氨酸會抑制systemXC-從而誘導鐵死亡。敲除systemXC-的小鼠由於細胞外穀氨酸水平減少，可以防止神經毒性損傷。
p53介導鐵死亡：p53是一種抑癌基因，通過下調systemXC-組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取，導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細胞抗氧化能力，增強細胞對鐵死亡的敏感性。同時，研究發現，在人腫瘤細胞中SLC7A11過度表達，這種過表達能夠抑制活性氧誘導的“鐵死亡”，同時削弱p53 3KR介導的對腫瘤生長的抑制作用。
鐵死亡機制
03
檢測指標
鐵水平檢測：可以使用PGSK探針，流式細胞術或共聚焦顯微鏡檢測細胞內鐵含量的細胞膜透性染料；或者使用Iron Assay Kit檢測細胞、組織中的鐵水平；
活性氧水平：細胞內活性氧和脂質活性氧通過流式細胞術使用DCFH-DA和C11-BODIPY 熒光探針檢測；
qRT-PCR/WB檢測：檢測與鐵死亡相關的蛋白表達，如PTGS2、NOX1、FTH1、COX2、GPX4、ACSL4等，其中COX2、ACSL4、PTGS2、NOX1在鐵死亡細胞中表達上調，GPX4、FTH1在鐵死亡細胞中表達下調；
透射電鏡直接觀察細胞形態；
線粒體觀察：向細胞內轉染LifeAct-GFP熒光蛋白，一段時間後用有絲分裂追蹤器觀察線粒體形態。
04
鐵死亡與疾病的關係
4.1 鐵死亡與腫瘤
鐵死亡在有關腫瘤的研究中成為近幾年的熱點之一。通過提高erastin衍生物的溶解度、分離度以及效價，其中的某些衍生物在異種移植腫瘤中已經初見成效。納米顆粒誘導鐵死亡也在異種移植研究中得到了證實。腫瘤抑癌基因p53能抑制 SLC7A11（systemXC-的組成部分），在某些情況下也能夠誘導鐵死亡的發生；核轉錄因子Nrf2能抑制肝細胞癌中鐵死亡的發生；抑制Nrf2的表達能增強細胞鐵死亡。
4.2 鐵死亡與帕金森
最近研究證明，鐵死亡很有可能是引起PD神經退行性變細胞死亡的通路之一，鐵是治療PD的有效靶點。在細胞和MPTP誘導的PD小鼠模型中運用鐵螯合劑（去鐵酮），能減少氧化應激，增強多巴胺可利用性，從而改善現有的運動症狀和減少運動功能的退化。早期階段的PD患者中，應用去鐵酮治療可減緩運動缺陷的進展，減少現有的運動症狀。在MPTP治療前24小時給小鼠注射鐵死亡抑制劑ferrostatin-1可顯著挽救行為障礙和神經元丟失，這表明常見的PD毒素在動物模型中引起神經退行性變的機制可能是鐵死亡。
05
結語
基礎研究中經常涉及到對多種細胞死亡方式的研究，如細胞自噬、凋亡、焦亡等。細胞鐵死亡是最近幾年才被發現的一種細胞死亡方式，目前對它的形態學、生物學、機制通路有了部分了解，但鐵死亡過程涉及多種機制，受到信號通路的精密調控，鐵死亡與疾病的發生有何種聯繫，是否與其他細胞死亡方式聯合介導疾病的進展，因此，進一步深入研究鐵死亡的作用機理，研究其在不同疾病類型中的作用，對尋找相關疾病的治療靶點、靶向藥物的研發具有重要意義。
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