當地時間 4 月 2 日，華盛頓大學生物化學教授、蛋白質從頭設計泰斗 David Baker 所領導的研究團隊在《科學》雜誌上發表報告稱，他們
製造出了具有分子邏輯門功能的人造蛋白質。
這些“智能”蛋白質，就像電路中的電子元件一樣，可以用作設計“生物電路”並對複雜的系統行為進行編程控制，比如在細胞內控制基因的開啟和關閉。
研究人員通過“智能”蛋白質，設計出了類似於集成電路中的 AND、OR、NAND、NOR、XNOR、NOT 邏輯門，由於所使用的組件是超穩定蛋白質，因此不需要額外的細胞機制，這些邏輯門可以在細胞內外的各種條件下發揮作用。
在這項研究中，研究人員還在無細胞提取物、酵母細胞、T 細胞中對這些邏輯門功能進行了驗證，成功實現對人類 T 細胞內基因表達的調控，有望在未來提高癌症細胞治療 CAR-T 療法的持久性和安全性。
“生物工程師以前曾用 DNA、RNA 和修飾過的天然蛋白質製造出邏輯門，但這些都不理想。我們的邏輯門由全新設計的蛋白質製成，更加模塊化和通用化，可廣泛應用於生物醫學領域。”論文通訊作者、華盛頓大學醫學院生物化學教授、蛋白質設計研究所所長 David Baker 說。
值得一提的是，David Baker 近幾年一直被認為是諾獎熱門人選。而他的學生，在華盛頓大學進行博士後研究的陳子博，也是當今科學界最為出色的青年才俊之一。
陳子博在博士研究生期間，在蛋白質設計界的泰斗 David Baker 博士和 Frank DiMaio 博士的指導下，開始從頭設計可編程且模塊化相互作用的蛋白質。
2019 年，28 歲的陳子博因其設計了可編程並且模塊化的人工蛋白質，獲得《科學》雜誌和 SciLifeLab 頒發的 2019 年度青年科學家獎，每年全球獲此殊榮的僅有四人！同年，陳子博還被評選為《麻省理工科技評論》中國區“35 歲以下科技創新 35 人”。
作為本篇論文的第一作者，陳子博表示，“整個阿波羅 11 號制導計算機都是由電子或非門（NOR）構成的。我們成功地製造了以蛋白質為基礎的 NOR 門，雖然它們不像 NASA 的制導計算機那樣複雜，但卻是從零開始設計複雜生物電路的關鍵一步。”
蛋白質邏輯門電路
無論是電子器件還是生物部件，邏輯門都能以預定的方式感知和響應信號。其中最簡單的“與門”，是在一個輸入和另一個輸入同時存在時才產生輸出。例如，在鍵盤上鍵入時，按下 Shift 鍵和 a 鍵將產生大寫字母 A。
由生物部件製成的邏輯門，旨在將這種控制過程引入生物工程系統。在活細胞內運作恰當的邏輯門程序，比如當滿足兩種不同分子的存在——或者一種存在而不是另一種存在時——可以使細胞產生特定的輸出，例如激活或抑制一個基因。
眾所周知，蛋白質是組成人體一切細胞、組織的重要成分，也是一切生命系統的物質基礎，密切參與著從觸發免疫反應到大腦思考的每一個生理過程。如果把基因比作構成生命的 0 和 1，那麼蛋白質就是構成生命的程序代碼。
在繁雜的細胞信號通路和行為決策過程中，蛋白質與蛋白質的相互作用至關重要，因此，控制蛋白質與蛋白質的相互作用，一直是設計生物電路的核心挑戰。
不過，以往創造生物邏輯電路的努力，往往集中在 DNA、轉錄或 RNA 水平的控制上。雖然近年來通過重連天然信號通路，已經誕生了以蛋白質為基礎的生物電路，然而由於這些方法可依賴的組件有限，這也限制了該生物電路的模塊化和可擴展性。
含有蛋白質“和門”的細胞概念圖，這些邏輯門被設計用來檢測多種信號，當信號滿足條件時細胞會發出熒光
陳子博等人報告的邏輯門系統設計，利用了蛋白質從頭設計的優勢。所謂蛋白質從頭設計，就是依賴於蛋白質結構的測定和分子模型的建立，按照蛋白質結構與功能的關係，綜合運用各學科的技術手段，人工設計比天然蛋白質性能更優越的新型蛋白質。
如果基於蛋白質設計邏輯門電路，調節任意蛋白質與蛋白質的相互作用，將能夠為細胞內外基於蛋白質的控制系統打開大門，實現像計算機編程一樣，在分子水平上控制生命，對未來的藥物設計和合成生物學有重大意義。
David Baker 實驗室此前通過蛋白質從頭設計，已經實現數千種不同蛋白質的設計，它們呈現出科學家們預測的形狀，而且與自然界中發現的蛋白質有很大不同。蛋白質從頭設計技術的發展，也帶來了深刻的科學進步——
David Bake
“我們現在可以從頭開始創造蛋白質，從而實現我們想要的。”David Baker 博士曾說道。
因此，通過人工設計的“智能”蛋白質，研究人員可以構建更復雜的蛋白質邏輯門電路。理論上，任何可以被蛋白質相互作用調節的功能，都可以置於蛋白質邏輯門的控制之下。
基於蛋白質的多種邏輯門電路
而且這種基於蛋白質的生物電路，和計算機電路一樣具有模塊化、可擴展性、可組合性等優點。研究人員認為，控制元件的模塊化和協同性，再加上從頭設計無限數量蛋白質成分的能力，也使得在廣泛的生物功能上設計複雜的蛋白質翻譯後控制邏輯成為可能。
電路中的“和門”與蛋白質“和門”
此外，研究人員通過設計的蛋白質邏輯門電路，成功調節細胞中控制T細胞衰竭相關基因表達的蛋白質。
工程化 T 細胞療法（CAR-T）被認為是當前最有前途的癌症治療方式，但其對實體腫瘤的治療效果在一定程度上受到T細胞衰竭的限制，也就是說，經過基因改造的 T 細胞，只能戰鬥一定的時間。
“被編程為更長壽的 T 細胞，對病人來說意味著更有效的個性化治療。”陳子博說。
細胞編程時代
我們當前所使用的計算機，都是用芯片等材料組裝的物理機器。近些年來，隨著基因技術和分子生物學的發展，生物工程師們企圖通過細胞編程，讓細胞變成有一臺臺“活”的計算機，並誕生了一個全新領域——合成生物學。
在合成生物學中，科學家們模仿電器工程的概念，提出了“生物組件”，即模塊化、可編程的 DNA、RNA 片段或蛋白質。通過不同生物組件的組裝，就可以像計算機的程序一樣，實現對細胞功能的調控、修改和創造。因此，合成生物學的目標，就是利用計算機工作原理，將細胞作為硬件，基因作為軟件，來組裝出人工全新生命體。
雖然“合成生物學”是一個近幾年來才提出的新學科，但目前已經取得很多可喜的成果。在一些大學和機構的實驗室裡，頂尖的合成生物學家們正在進行各種細胞編程和合成生物的研究，他們已經使用在實驗室裡製造的合成 DNA，製造出自然界中不存在的病毒和細菌，即真正實現“人造生命”。
被改造或者被創造的這些生物，也被寄託於執行各種有益於人類健康的任務，比如進入血液循環以探查和破壞腫瘤，消滅溫室氣體等。
毫不誇張地說，合成生物學是生物科學理論研究的重要突破，使人類能夠以“上帝視角”去了解生物的進化歷程和結構機理。
如果將 1953 年 DNA 雙螺旋結構的發現稱為第一次生物科技革命，因為這一發現使生命科學研究進入到分子遺傳學和分子生物學時代，那麼 2003 年人類基因組測序的成功，則標誌著第二次生物科技革命的到來，從那時起，我們能夠大規模地“讀取”遺傳信息，生命科學研究也進入組學和系統生物學時代。
而合成生物學在系統生物學的基礎上，結合工程學理念，採用基因合成、編輯、網絡調控等新技術，來改變已有的生命體，甚至創造新的生命體，這將使人類對生命本質的認識發生質的改變，因此，合成生物學也被稱為第三次生物科技革命。
正如陳子博所說，“科學家的使命是讓世界變得更好（make it a better world）。”從人工設計蛋白質，到用這些蛋白質來設計細胞功能，以實現編程生命，陳子博等人正在創造出以前不曾有過的、可以造福人類的全新技術。而且陳子博認為，從頭設計蛋白可以實現很多方面的應用，只是現在還被我們的想象力所限制。
參考資料：
https://science.sciencemag.org/content/368/6486/78
https://www.ipd.uw.edu/2020/04/de-novo-design-of-protein-logic-gates/
https://www.discovermagazine.com/technology/meet-the-biochemist-engineering-proteins-from-scratch
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