頂尖病毒學家：對新冠病毒生命週期的突破性瞭解要到明年！

編者按：全球感染新冠肺炎人數已在本週突破百萬，近6萬人死於這場百年一遇的流行性疾病。

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北京時間4月4日上午，獨立國際季度科學評論期刊Inference上線了新一期季刊，刊發了新型冠狀病毒（SARS-COV-2）和新冠肺炎（COVID-19）特別專題報道。

在這一專題中，來自全球頂尖生命科研院所——以色列魏茨曼研究所專家Anthony Futerman介紹了迄今對SARS-COV-2病毒本身的研究進展，並判斷要到明年年初才能對新冠病毒在宿主體內生命週期有突破性瞭解；他認為只有各國政府、聯邦機構長期支持基礎科學研究，才可能開發出能夠預防和治療COVID-19以及未來可能的流行病的藥物和疫苗；並同時呼籲警惕目前科學預印平臺在快速傳播科學數據的同時，可能存在的傳播假數據的潛在風險。

美國科學作家和企業家John T. Hewitt 梳理介紹了新冠肺炎從檢測到重症治療以及臨床用藥上的一些策略。同時提到，使用抗體治療新冠病毒的隱患，可能反而會導致病情的惡化。Vaclav Smil教授從歷史回溯出發，以史觀今，對比了百年前大流感的幾個波段，並向人類發問，是否能夠吸取大流行的教訓，為下一次的到來提前做好準備？美國政策研究所外交政策中心聯合主任

Inference 創立於2014年，編委會成員聚集了包括諾貝爾獎得主、各國國家科學院院士、皇家學會會員，來自MIT、哈佛、斯坦福等頂尖院校等專家學者。並廣泛邀約各個領域的專家學者撰寫文章。不同於經過同行評審的論文，Inference更致力於發表理性、有見地和有洞察力的評論文章，這些文章反映了該雜誌從人類學到動物學等各個領域中思想的真實多樣性。

世界頂尖科學家協會成員、1979年物理學獎得主、美國理論物學家Sheldon Lee Glashow擔任Inference 的編委和自由編輯，他本人也是廣受歡迎的美劇《生活大爆炸》裡“謝耳朵”的原型；世界頂尖科學家協會成員、2017年諾貝爾物理學獎得主、“引力波研究”先驅

經授權，出於學術交流和傳播思想洞見的目的，我們對這一組特別報道進行了編譯（詳見今日各條內容），Glashow教授對我們獨家透露，Inference將繼續跟蹤新冠病的進展，世界頂尖科學家論壇也將持續對Inference發表的文章進行關注。

也歡迎讀者朋友們在後臺踴躍給我們留言，我們將彙總其中的精彩留言和洞見反饋給Sheldon Lee Glashow教授，也許下一個被“謝耳朵”點名的就是你！

新冠病毒的細胞生物學研究

作者：Anthony Futerman

病毒是亞微生物的感染因子，只能在活細胞中繁殖。它們不是自由生活的，儘管它們可以生存並在各種表面上短暫地保持感染性，但沒有宿主它們就無法繁殖。

病毒通過感染其他細胞繁殖，並在這些細胞上接管細胞機器以生產蛋白質。所有病毒均包含DNA或RNA的遺傳物質，以及一種或多種蛋白質，其中巨型病毒預計包含多達1,000種蛋白質。已知病毒的數量相對較大，迄今為止已描述了6,828種，但是據信，病毒圈要大得多，也許還有數十萬種病毒尚未被發現。

一些估計表明可能有數百萬種未被發現的病毒株。每種病毒都有自己獨特的遺傳組成。感染人類細胞後，病毒會導致多種疾病，從流感到狂犬病。COVID-19是由冠狀病毒SARS-CoV-2引起的呼吸道疾病，是當前危機的起因。

目前，已鑑定出39種冠狀病毒。已知其中有7種會感染人類，其中3種會引起嚴重疾病，即SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2，其中4種與輕度症狀相關。導致嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）的SARS-CoV於2002年首次出現在中國南部。該病毒很可能是在蝙蝠中出現的，然後在最終感染人類之前，先被轉移到了被稱為果子狸的夜間哺乳動物中。SARS蔓延到全球26個國家，在兩年的時間內感染了8,000多人，並殺死了770多人。

新冠病毒在電子顯微鏡下的一組圖像|美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）

導致COVID-19的SARS-CoV-2（以前稱為2019-nCoV）比SARS-CoV更嚴重，因為它具有很高的感染力。SARS-CoV-2於2019年12月在中國武漢市首次發現。迄今為止，它已感染了全球約900,000人，約有50,000例死亡。

儘管新冠病毒的起源尚不完全清楚，但SARS-CoV2的基因組分析表明，它可能來自蝙蝠中發現的冠狀病毒。沒有可靠的證據表明該病毒來自非自然來源。SARS-CoV-2基因組與SARS-CoV基因組密切相關。由於SARS-CoV-2的高傳染性，症狀嚴重性，相對較高的死亡風險以及缺乏疫苗，其傳播導致了目前史無前例的旅行禁令、封鎖、隔離和經濟崩潰。

世界沒有為這樣的全球性災難做好準備。應該指出的是，早在2007年，馬蹄蝠中就已經存在這種病毒，加上中國南方食用外來哺乳動物的文化被認為是定時炸彈，並且可能是造成未來大流行的原因。

01

根據用作遺傳物質的核酸類型，對病毒進行分類。DNA病毒通常包含雙鏈DNA，並使用稱為DNA依賴性DNA聚合酶的酶進行復制，該酶可以是病毒基因組的一部分。RNA病毒（例如SARS-CoV-2）通常包含單鏈RNA，從而使它們的基因組在感染後被宿主細胞直接翻譯（至少在正性單鏈RNA病毒（例如SARS- CoV-2）上如此）。

SARS-CoV-2的基因組與SARS-CoV具有大約80％的同一性。SARSCoV-2基因組包含29,891個核苷酸，編碼9,860個氨基酸，產生27種蛋白質。

新型冠狀病毒與SARS病毒結構比較（點擊查看原文）

SARS-CoV-2與SARS或其他SARS樣冠狀病毒之間存在一些顯著差異，這些冠狀病毒之間的病毒基因組編碼了380個不同的氨基酸殘基。舉例來說，SARS-CoV-2中不存在SARS-CoV-2中的8a蛋白；8b蛋白在SARS-CoV中長84個氨基酸，而在SARS-CoV-2中長121個氨基酸。據推測，這些和其他分子差異是SARS-CoV-2與其他冠狀病毒功能和病原學差異的原因，儘管這與SARS-CoV-2的更高感染力之間的關係尚不清楚。

在SARS-CoV-2基因組編碼的蛋白質中，有四個是病毒的所謂主要結構蛋白質，即刺突表面糖蛋白（spike surface glycoprotein）、小包膜蛋白（ the small envelope protein）、基質蛋白（matrix protein）和核衣殼蛋白（nucleocapsid protein）。

病毒的刺突表面糖蛋白在與宿主細胞上的受體結合中起著至關重要的作用，

就其一般形狀和外觀而言，冠狀病毒是球形的，直徑約為125納米。相比之下，典型細菌的大小可能約為1000 納米。冠狀病毒的特徵是病毒體表面發出的棍狀穗狀突起，使它們看起來像日冕，因此被冠名為冠狀病毒。整個SARS-CoV-2病毒體的三維結構表明，該核酸和核衣殼蛋白位於脂質雙層之下。因此，SARS-CoV-2被稱為包膜病毒，當它萌芽形成新的病毒體時，它會從宿主細胞中提取脂質。

02

病毒生命週期中的關鍵點，就是進入宿主細胞，從而使病毒可以傳遞其遺傳物質進行復制和繁殖。包膜病毒利用其表面糖蛋白催化膜融合，這是進入細胞的重要步驟。宿主細胞成分使這些病毒表面糖蛋白起到催化膜融合的作用。在這些啟動成分中有蛋白酶，它能分解病毒表面糖蛋白，使它們以催化病毒-細胞膜融合的方式重新摺疊。

對於SARS-CoV-2，該病毒的四種主要蛋白之一，刺突表面糖蛋白和宿主受體（即同一宿主的人血管緊張素轉化酶2（ACE2））之間發生了高度特異性的結合相互作用。 SARS-CoV通過其進入細胞的受體。最近已經出現了這種相互作用的精確分子細節。

SARS-CoV-2的內在化過程通過許多步驟來完成，這些步驟完全取決於刺突蛋白和ACE2之間的相互作用。SARS-CoV-2突突蛋白由兩個主要域組成：與ACE2結合的受體結合域（S1）和介導病毒膜與宿主細胞膜之間融合的S2域。

SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合域的氨基酸序列與其他SARS-CoV相關病毒相似，其中一些也使用ACE2進入宿主細胞。SARS-CoV-2受體結合域與SARS-CoV與ACE2的相互作用界面的比較揭示了一些變異，這些變異原則上可以加強SARS-CoV-2和ACE2之間的相互作用，或者可以減少這些相互作用互動。瞭解結合方式的分子和原子細節可能為基於分子的結構合理設計提供了基礎，該分子對ACE2或SARS-CoV-2刺突蛋白的親和力增強，這將有助於藥物或抗體的開發。干擾或中和這種相互作用，從而阻止病毒進入和隨後的感染。

SARS-CoV-2刺突蛋白與ACE2的結合不足以使病毒進入宿主細胞。需要進一步的步驟，即通過宿主細胞蛋白酶來製造蛋白質外殼。對於SARS-CoV-2，蛋白酶似乎是TMPRSS2，儘管已經提出了其他候選方案。TMPRSS2抑制劑可阻止SARS-CoV-2感染培養皿中肺細胞的能力。

關於SARS-CoV-2的大多數基礎科學研究都集中在它通過刺突蛋白和ACE2的相互作用進入細胞的方式。但對病毒一旦進入宿主細胞，將如何工作，對此卻知之甚少。不過，從以前對其他冠狀病毒所做的研究工作可以推斷出很多。即使它們之間的細微差別可能不同，SARS-CoV-2作用的細胞內模式也可能非常相似。

例如，其他冠狀病毒中的核衣殼蛋白主要通過與構成核衣殼的冠狀病毒RNA基因組結合而發揮作用，它也參與宿主病毒的應答。同樣的

03

在結束語中，我想提出一些個人的看法，這些推斷可能引起讀者的興趣。儘管COVID-19的突然出現導致我們日常生活的方式發生了巨大變化，但人們希望最終能夠開發出疫苗和藥物，以減輕SARS-CoV-2感染的可怕影響，並且可能是將來可能會出現的其他冠狀病毒。只有全球的政府和聯邦機構長期支持基本的經驗科學計劃，這種情況才會發生。例如，對於某些蛋白質間相互作用的生化研究似乎有些神秘，但是確定SARS-CoV-2刺突蛋白與其受體ACE2之間的相互作用方式對於COVID-19的藥物開發至關重要。

如何研究這種相互作用？基礎科學家使用的工具似乎有些晦澀，但它們卻是生物化學、細胞生物學和結構生物學的基礎。由於採用了這種方法，基礎科學在過去一個世紀中取得了巨大進步：將SARS-CoV-2的反應與西班牙流感的反應進行比較。

此外，基礎科學具有一種內置的自我監管機制，稱為同行評審，這通常是一個令人沮喪的漫長過程。最近，由於需要在SARS-CoV-2上快速發佈研究數據，生物科學中出現了許多網站和期刊，這些網站和期刊在同行評審之前發佈數據。儘管這可以導致更快地傳播科學知識，這是值得稱讚的，但必須小心謹慎，以防止偽造的科學數據得以傳播，必須謹慎保證這種偽造的科學數據不會或不能被複制，不會對科學事業造成損害。

最後，我們還需要了解一些圈子中當前反科學態勢的抬頭，這可能嚴重限制科學研究的進展。即使我們是有信仰的人，我們相信生命比原子和分子還重要，但我們必須相信科學，以及科學的方法和事業。這將引領科學界開發出創新的方法，來對抗這種毀滅性病毒的影響。

安東尼·福特曼Anthony Futerman，以色列魏茨曼科學研究所生物分子科學系Joseph Meyerhoff生物化學教授。魏茨曼科學研究所是世界領先的多學科研究中心其中之一，有約2500位科學家、博士後研究員、哲學博士生及理學碩士生，及負責科學、技術和行政事務的職員。

（備註：編譯稿件僅供參考，原文以英文原文為準；因篇幅原因，英文原文所引用的大量材料不做呈現，具體引文可參考原版。點擊閱讀原文查看）

本文編譯：小文

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