原創 張夢想 等 中華兒科雜誌 2016-08-03
作者：張夢想 戴曉紅 張娟 李靈慧 王娟
本文刊於:中華兒科雜誌, 2016,54(05): 392-395
孤獨症譜系障礙(autistic spectrum disorder，ASD)是指一系列的神經系統發育障礙，根據《精神疾病診斷與統計手冊》第5版(DSM-5)，其主要特徵為社交、言語和非言語溝通上的困難以及刻板或重複行為。過去10年，ASD的診斷一直處於快速增長的狀態，2012年公佈的兒童ASD患病率為1/88[1]，而最近的美國疾病預防與控制中心的數據表明兒童ASD的患病率為1/68。有關ASD的研究主要集中在基因方面，近年來的研究表明一些環境因素，包括產前或產後暴露於有毒有害物質，胃腸道微生物的變化、飲食因素和過敏可能對ASD的發生發展產生影響[2]。其中腸道微生物對人類的健康與疾病起著關鍵性的作用[3]。腸道微生物能夠通過腦-腸軸與中樞神經系統相互作用，影響人類的認知和情緒[4]。9%～91%的ASD患兒有胃腸道疾病症狀[5]，約半數伴有腹瀉或便秘，腸道菌群的失衡可能與ASD的發生和發展有關。現對ASD兒童腸道菌群的變化及其影響進行綜述。
一、ASD患兒腸道菌群的異常
腸道中的菌群大約90%屬於擬桿菌門和厚壁菌門，主要的屬有擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、真桿菌屬、普氏菌屬、梭狀芽胞桿菌屬和腸桿菌屬等。隨著腸道微生物與人體健康的研究不斷深入以及菌群測序技術的發展，越來越多的研究開始關注ASD患兒腸道菌群的變化。很多研究發現ASD患兒腸道菌群發生了菌群結構和數量的變化，與典型發育兒童存在顯著性差異。然而ASD病因複雜，是一種具有高度異質性的疾病，可累及體內多個器官系統，因此腸道菌群的改變是ASD的共患病還是ASD的病因之一併不明確，還需要大量的研究來證實。ASD患兒經常存在便秘、腹瀉和胃食管反流等胃腸道問題，可能與腸道菌群的改變有關[6]。
已有研究表明ASD患兒的腸道菌群構成與健康兒童相比發生了顯著變化。Adams等[7]對58例ASD患兒和39名健康對照兒童的研究發現，ASD患兒腸道中雙歧桿菌的含量減少而乳酸菌的含量增加，其他菌群和酵母菌的含量相似。Kang等[8]對20例有胃腸道問題的ASD患兒和20名健康對照兒童的研究發現，ASD患兒糞便中普氏菌屬、糞球菌屬和未分型的韋榮球菌科的含量降低。
Finegold等[9]對33例有胃腸道症狀的ASD患兒、7名ASD患兒的正常發育的兄弟姐妹和8名無關聯的健康對照兒童研究發現，ASD症狀嚴重患兒擬桿菌門含量明顯增加而厚壁菌門的含量很低，ASD症狀嚴重者脫硫弧菌和普通擬桿菌的含量顯著增加。Tomova等[10]對10例ASD患兒、9名ASD患兒正常發育的兄弟姐妹和10名無關聯的健康對照的研究發現，與健康對照相比ASD患兒擬桿菌門與厚壁菌門的比例顯著降低，乳酸菌群的含量增加，與此同時脫硫弧菌的含量增高，而且線性關聯表明ASD症狀的嚴重程度與脫硫弧菌的含量成正相關；研究還發現ASD患兒正常發育兄弟姐妹的擬桿菌門與厚壁菌門的比例也一定程度低於健康對照，但是在菌屬上沒有差別。還有研究表明[9]，與無關聯的健康對照相比，ASD患兒的正常發育兄弟姐妹的菌群更接近於ASD患兒，這可能與遺傳因素、生活環境以及家庭飲食因素有關。也有研究表明ASD患兒和正常發育的兄弟姐妹間腸道菌群無顯著差異[11]。因此腸道菌群與ASD的關係仍需進行大量的研究以探索相關機制。
二、腸道菌群異常對ASD患兒的影響
1．真菌：
真菌中對ASD患兒影響最大的是酵母菌，有研究表明假絲酵母尤其是白色念珠菌在自閉症患兒腸道中滋生。Adams等[7]對58例ASD患兒和39名健康對照兒童研究發現，ASD患兒腸道中含有大量的酵母菌；研究表明伴隨白色念珠菌的滋生，它可以釋放氨氣和一些有毒物質繼而引起ASD行為。腸道內酵母菌含量的增高能夠引起機體對碳水化合物和礦物質吸收的減少，影響兒童營養物質的利用，同時引起體內毒素水平的增高[12]。酵母菌可能通過腸-腦軸而對ASD患兒產生影響，並引起某些特定的生理問題(如胃腸道症狀)[13]。有研究表明很多ASD患兒表現出葡萄糖耐受不良和碳水化合物消化問題[14]。研究者注意到當ASD患兒食用含蔗糖食物後會表現出更多的自我刺激行為。酵母菌尤其是假絲酵母依賴糖類生長，腸道環境適宜時能夠快速繁殖。酪蛋白和谷蛋白能夠增加ASD患兒腸道內酵母菌的含量，這可能與糖的攝入對酵母菌的影響有著相似的作用[15]。研究表明當ASD患兒執行無麩質和(或)無酪蛋白飲食[GF和(或)CF]後一些症狀會減輕。一項對父母和專業人士關於GF和(或)CF的調查表明：20%～29%的父母表示患兒ASD核心症狀得到改善、54%表示患兒胃腸道症狀改善、42%表示患兒注意力增強、29%表示患兒社會互動性提高[16,17]。已有大量相關研究顯示GF和(或)CF食物干預對ASD症狀具有較好的影響，但具體作用機制仍不明確。並且GF和(或)CF飲食只對部分ASD患兒有效，有些則沒有改善作用。在一項安慰劑對照雙盲試驗中，對3～5歲的孤獨症患兒GF和(或)CF飲食干預後，隨訪結果表明其生理功能、睡眠問題和孤獨症行為並沒有改善[18]。
2．梭菌：
梭菌屬是芽孢桿菌科的一個屬，是能形成芽孢、厭氧生長的革蘭染色陽性大腸桿菌。因菌體呈梭狀而得名。對ASD患兒的研究發現其腸道內梭菌屬的含量要高於健康對照兒童。研究發現ASD患兒腸道內的梭狀芽孢桿菌是健康對照組的46倍，其中梭狀芽孢桿菌中的clusters Ⅰ和Ⅺ兩種類型分別是健康對照組的9.0和3.5倍[19]。Parracho等[20]發現ASD患兒腸道中的溶組織梭菌比例明顯偏高，同時發現其胃腸道症狀與梭菌屬含量之間存在正相關關係。梭菌屬能夠合成酚類(如對甲酚)和某些吲哚衍生物等對機體有害的毒素[21]。理論上，梭菌產生的毒素在ASD患兒腸道內大量存在，可能導致血液中該物質含量相應增高從而引起系統作用。梭菌屬能夠產生丙酸[22]，有研究發現丙酸在小鼠體內表現出嚴重的神經毒性[23]。與此不同，Finegold等[9]的研究發現梭菌屬在ASD患兒腸道中含量並沒有顯著增高，而脫硫弧菌的含量明顯增高。人們曾經嘗試使用萬古黴素這種廣泛用於厭氧菌感染的抗菌素來治療ASD患兒，結果發現治療過程中行為症狀得到改善，腸道中的艱難梭菌和大部分革蘭陰性厭氧菌被清除。然而在後續的隨訪中這些改善作用大部分卻都消失了[24]。萬古黴素雖然短期內對部分ASD患兒的一些症狀有效，然而當腸道存在腸漏現象時會對機體產生不良作用，其誤用和濫用更是有很大的危害。因此需要大量的臨床研究去確定萬古黴素是否適合用於治療ASD患兒梭菌增高以及適用範圍和劑量。
3．雙歧桿菌：
雙歧桿菌是一種厭氧的革蘭陽性桿菌，末端常常分叉，故名雙歧桿菌。雙歧桿菌具有維護腸道菌群平衡、抑制病原菌的生長、防止便秘和胃腸障礙，增強機體的非特異和特異性免疫反應以及在腸道內合成維生素、氨基酸和提高機體對鈣離子的吸收等功能。研究發現ASD患兒腸道內的雙歧桿菌的含量明顯低於健康對照兒童[7,25]。雙歧桿菌含量的降低可能引起ASD患兒腸道內菌群含量的改變。研究發現益生菌可以保持或恢復腸道菌群的平衡性。有研究表明給ASD患兒連續4個月每天3次服用益生菌產品後，腸道菌群得以恢復，擬桿菌門與厚壁菌門的比例恢復正常，脫硫弧菌的含量降低[10]。然而以上研究中沒有對被試者設置納入和排除標準以及對照組，而且樣本量較少。
三、菌群-腸道-腦軸
腸道被稱為人的"第二大腦"或"腸腦"。腸道與大腦之間通過腦-腸軸這一雙向通路相互作用[4]，影響中樞神經系統，對人的情感、認知和行為產生影響[26]。腸道菌群不僅會調節機體的生理功能，而且會影響心理和行為表現[27]。其作用機制可能是通過神經系統、血液系統和內分泌系統，並且它們之間相互作用構成了菌群-腸道-大腦軸[28]。菌群-腸道-腦軸的一般構架包括中樞神經系統、神經內分泌和神經免疫系統，自主神經系統的交感和副交感神經分支、腸神經系統和腸道微生物。腸道和大腦之間的雙向信號傳導對機體平衡起著至關重要的作用，傳導系統的破壞導致壓力反應和整個行為的改變[29]。腸道和大腦之間的雙向信號傳導通路的改變可能與孤獨症、焦慮抑鬱症行為和功能性胃腸病有關[30]。腸道菌群的改變影響大腦的可能機制如下。
1．免疫激活：
腸道菌群和含有益生菌的物質對免疫系統有直接作用[31]，先天性和獲得性免疫系統在微生物和腸道相互作用的腸腔表面共同合作保持平衡，這對機體健康有很重要的作用。免疫系統和中樞神經系統也存在雙向傳導通路[32]，因此使腸道菌群可以通過免疫系統對中樞神經系統產生作用。而且腸道菌群作用於免疫系統後會產生促炎和抗炎因子直接影響大腦認知情緒等功能[33]。研究發現ASD患兒胃腸道內存在多種炎症[34]，這些炎症可能是腸道菌群的紊亂使免疫系統失衡的結果。
2．腸道菌群的代謝產物：
腸道菌群能夠調節機體內膽汁酸、膽鹼和短鏈脂肪酸等代謝物質的合成[35]。在結腸內腸道菌群能將膳食纖維發酵成甲酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸，這些物質對神經組織有刺激作用[36,37]。ASD患兒糞便中總的短鏈脂肪酸的濃度增高[38]，其含量的變化可能通過腦-腸軸對中樞神經系統產生影響。丙酸和其他短鏈脂肪酸能夠影響脂質代謝[39]與神經遞質[40]的合成和釋放等生理過程。丙酸是梭菌屬、脫硫弧菌和擬桿菌等腸道細菌的發酵產物，這些菌群在ASD兒童腸道內過度增長[7,41]。因此推測部分腸道菌群的代謝產物如丙酸，通過腦-腸軸作用於中樞神經系統，可能是誘發ASD的一個環境因素。
3．腸道菌群的神經代謝物質：
腸道菌群能夠產生神經遞質和神經調節因子。乳酸桿菌和雙歧桿菌能夠產生γ-氨基丁酸(GABA)，鏈球菌和腸桿菌能夠產生5 -羥色胺，鏈球菌也能產生乙酰膽鹼[42]。這些物質對中樞神經系統有著重要的作用。腸道菌群產生的神經遞質在腸腔內可能會引起腸道上皮細胞釋放遞質分子，從而調節腸神經系統的神經傳導或者直接作用於初級傳入軸突[43]。
研究發現動物實驗中通過改善腸道菌群可以改善ASD樣行為。研究人員對孤獨症小鼠模型給予口服脆弱類桿菌治療，結果不僅小鼠腸道屏障恢復正常，而且改善了小鼠的類似孤獨症行為，這些小鼠更願意與其他小鼠交流，焦慮和重複性行為減少[44]。然而關於益生菌治療ASD患兒的臨床研究還較少，而且已有研究中的樣本量少，可重複性差。因此益生菌對ASD症狀的改善還需要進行更多的研究。
綜上，ASD腸道菌群發生了變化，酵母菌、梭菌屬和脫硫弧菌的增加，雙歧桿菌的減少等菌群的改變可能與ASD的發生發展有重要的關係。母親妊娠期間及產後的不同環境因素的暴露都可能影響ASD患兒腸道內菌群的組成。腸道菌群的改變會引起相關代謝物質的改變，影響腸道通透性，導致相關代謝產物進入血液，通過腦-腸軸對中樞神經系統產生影響。然而由於ASD病因的複雜性及不同個體的特異性，在今後的研究中更重要的是增加臨床研究的樣本量、樣本多樣性以及適合的方法控制混雜因素，更深入地探討腸道菌群的改變對ASD的影響。ASD是一個全身系統性疾病，而腸道菌群能夠通過腦-腸軸聯繫中樞神經系統對機體的健康和疾病產生影響，因此研究腸道菌群以及改善腸道菌群失衡將是今後ASD發病機制研究和治療的一個重要方向。
參考文獻（略）
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