張改平院士：追求“最高境界”的新冠疫苗（轉載）
作者：韓揚眉 來源：中國科學報 發佈時間：2020/4/8 8:53:55
冠狀病毒感染的肺炎疫情仍在全球大流行，人們對疫苗寄予了厚望。儘管此次全球疫苗研發速度堪稱“前所未有”，但人們仍期待著能“再快一些”。
近日，《自然》雜誌報道，一些科學家正試圖進行“人類挑戰”試驗研究，用新型冠狀病毒（以下簡稱新冠病毒）感染少數經備選疫苗免疫的健康志願者，以加速疫苗效果測試。
這種“加速”之法是否可行？已進入臨床試驗的疫苗，如何評價其安全性和有效性？什麼是“最理想”的疫苗？《中國科學報》就相關問題專訪了正在開展新冠病毒疫苗研發的中國工程院院士、河南農業大學校長張改平。
所謂“捷徑”，是理想而非實踐
那條更快速的“捷徑”由美國羅格斯大學的科學家提出，他的這項“人類挑戰”實驗研究是，讓大約100名健康的年輕人暴露在病毒下，並觀察那些接種疫苗的人是否逃過感染。作者認為，這不僅可以依靠更少的志願者，更重要的是，獲得結果所需要的時間更短。
“這只是一種想法，不具有實踐性，可能性不大，且存在倫理道德和法律問題。”張改平指出。
他分析到，從理論上來講，研究已經表明，年輕人感染了新冠病毒後，很少會產生重症，大多症狀較輕。尤其對疫苗免疫效果比較有信心的情況下，理想上可以測試。不過，儘管可能會加快速度，但這不符合倫理道德和法規。在人類正常的科學研究歷史上，並沒有建立“人類感染模型”的先例。
“更重要的問題是，它可能就不考慮設置對照組了。”張改平以動物疫苗的臨床試驗舉例說，很多動物疫苗可在本種動物身上進行“臨床實驗”，當拿病毒去攻疫苗免疫過後的動物時，通常需要設置的是不同劑量的對照組，最簡單的也需要設兩個組，一組是注射疫苗組，一組是注射鹽水等其他安慰劑的組，當結果表明前者未發病，後者發病了，才能說明疫苗有效。
事實上，全球對於新冠病毒疫苗的研發速度堪稱“前所未有”。
3月16日，我國與美國同時將第一支新冠病毒疫苗注射入志願者體內，開啟了疫苗的人體試驗進程，這距離1月11日中國科學院武漢病毒所向全球公開新型冠狀病毒基因組序列信息僅65天，這一進展堪稱“創紀錄”的速度。
與此同時，全球還有至少有20多種（WHO數據）新冠病毒疫苗正在研發當中。估計從事新冠病毒疫苗研究的實驗室至少100多個，有的正在進行動物實驗，有的則已開始申請臨床實驗。不過，世界衛生組織稱，疫苗距離可供公眾使用還有很長的路要走，至少還需12~18個月。
的確，證明疫苗安全有效的過程非常緩慢，從少數人的臨床試驗，只是觀察免疫反應副作用等，到需要成千上萬人來測試疫苗效果的大型試驗，這一過程至少需要1年時間。
“與動物疫苗在實驗室獲得結果不同，評價人的疫苗有效性依賴於長時間的統計數據，我們需要在一定時間內監測注射疫苗者與注射安慰劑者的感染率的差別，而在這個過程中，通常還會有各種影響因素干擾結果，這也就是疫苗進程大大拉長的原因。”張改平表示。
安全有效評價要紮實
常規流程上，疫苗研發從細胞水平的體外實驗、到動物實驗，再到人體臨床試驗，是一個漫長的過程。
在疫情大流行的壓力下，流程是否可以簡化？張改平表示，由於現代成熟的生物技術和信息技術進步，有一些環節可以省去，但必要評價環節還是必要的。
比如：動物實驗（包括免疫實驗和攻毒實驗）階段便不需太長時間，其中攻毒實驗最短1個月即可。“但這依賴於動物產生免疫的情況，是否產生了很好的中和抗體。”他指出，由於目前人類能夠進行特異性測定的主要是抗體，其他的（比如細胞因子、體細胞的免疫反應等）很難進行全面準確評價。
是否簡化、如何簡化，取決於前期是否有紮實充分的研究基礎。“做動物實驗不僅是評價安全有效以及能否上臨床，更要評價其對人是否會有效？”張改平指出，有諸多問題值得注意，比如攻毒實驗需要用的疫苗免疫劑量是多少？佐劑是什麼？什麼時間攻毒？如何對人進行注射？注射方式以及劑量、次數是多少？等等。
動物的攻毒實驗完成且滿足一系列其它評價指標後，便可申請臨床試驗。
根據國家食品藥品監督管理局發佈的《疫苗臨床試驗技術指導原則》，疫苗的人體臨床試驗需要經歷四期。
Ⅰ期重點觀察安全性，即是否有副作用和不良反應；Ⅱ期觀察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息；Ⅲ期試驗的目的為全面評價疫苗的保護效果和安全性，該期是獲得註冊批准的基礎；Ⅳ期臨床試驗是疫苗註冊上市後，對疫苗實際應用人群的安全性和有效性進行綜合評價。
事實上，臨床實驗中，疫苗的效果評價是困難的。張改平提到，一個值得關注的問題是，新冠病毒是一種新型病毒，醫生和科學家並不清楚患者對病毒的免疫期究竟多長，尤其是現在出現個別病例康復後又重新“復陽”現象。“不同的病毒，人體所產生的免疫期是不同的。”
當前，在我國強有力的疫情防控措施下，全國本土疫情傳播已基本阻斷，新冠肺炎新增病例正與日遞減。
“把新冠病毒疫苗放到普通臨床中做實驗，在我國目前的情況下基本上是做不了的，至少短期內是做不了的，因為我國有效控制了這一傳染病，我國自然人群中基本沒有傳播，無法進行對照和統計。”張改平表示。
對此，他建議，在前期疫苗安全性評價完成的基礎上和一期臨床實驗後，首先免疫足夠的人群，然後按照科研人員所提出的產生足夠高抗體的時間點採集血清，將其拿到有資質、被允許在特殊條件下依法保藏和使用病毒的P3實驗室中進行病毒的中和實驗。
“如果血清被稀釋一定倍數後仍能夠中和病毒，即把經稀釋血清作用的病毒接種到細胞上，細胞不發生相關的病變、不死亡（相關研究已經證實新冠病毒所引起的細胞病變是十分典型的），這就能夠說明被免疫的人體內的抗體是足夠的，能夠抵抗新冠病毒。當然，在這種情況下批准的疫苗國家應在上市後更加嚴加檢測和監測，最後確定第四期的結果。這是我能想到的針對新冠疫苗的務實策略建議，還需要要國家來確定。”張改平解釋說。
“最理想的疫苗能夠實現”
全球疫苗研發競賽正在進行時，各自團隊選擇了不同的技術路線，那麼，“理想的”疫苗是什麼樣的？人們什麼時候能打上？
張改平表示，不同技術路線各有特點，最後誰研發出的疫苗效果最好就是最佳（路線）。“根據現我所觀察到的情況，所有技術路線做出來的疫苗，注射給人後抵抗新冠病毒基本是沒有問題的，但注射劑量、是否高效、副作用（安全性）、免疫期、成本、生產能力等一系列問題十分關鍵，不同路線會有很大差異，甚至決定了疫苗能否成功。”
在張改平看來，高效安全、精確微量、易儲價廉，以及低成本工廠化生產的疫苗稱得上最理想的疫苗。他提出，“新概念疫苗”和“超級疫苗”的理念，可助力這種疫苗的誕生。
新概念疫苗不同於傳統疫苗研發路線，且多以新技術命名，如基因工程疫苗、基因疫苗、亞單位疫苗、病毒空殼疫苗等都屬於其中。
“由於現代科學技術的進步，疫苗抗原製備的速度可以很快。就新冠疫苗而言，全世界的研究者都得益於中國科學院武漢病毒研究所的新冠病毒基因序列公佈。”張改平說，我們追求的是安全、高效、不浪費免疫潛力的疫苗，力爭把特定疫苗做到它現代科學技術條件下的最高境界。
所謂免疫潛力，作為生理潛力的組成部分，人、動物都非常強大。在正常情況下，這些能力是用於生長、抗逆、工作、學習和生產（就動物而言）等的，若一個疫苗而過多使用（抗原不夠高效、免疫次數多、免疫劑量大等），就會影響其它方面，同時也因機體免疫系統承受壓力過大而免疫保護效果欠佳。“浪費免疫潛力的情況以往沒有被高度重視。”張改平說。
能做到不浪費免疫潛力嗎？如何實現？
張改平認為，要在確保疫苗效果的同時儘量少使用免疫潛力。其根本是六個字：“精確、微量、純化”。精確即結構、位點、啟動免疫反應的精確；微量即數個微克級，甚至是納克級；純化即儘可能地減少雜質。這是現代科學技術條件下能夠做到的。在我們的研究中也得到了證明。
過去十餘年，張改平團隊也一直致力於理想的“超級疫苗”研究，基於已有的研究基礎，在此次疫情科研攻關中，他們設計出新的疫苗抗原分子，建立哺乳動物細胞表達系並純化了抗原蛋白，用微劑量免疫動物後（小動物5微克，大動物10微克），產生了高達百萬倍試紙測試效價的抗體。免疫抗體經在國家批准的P3實驗室測定，中和病毒的效價都達到了要求，有的超過了檢測單位設定的最高限。
目前，他們已開始在免疫猴子、小鼠和雪貂準備攻毒中和實驗。“我們也正在申請臨床試驗。”張改平說。
“疫苗科技工作者要追求疫苗在現代科學技術條件下的最高境界，這樣的疫苗就是理想的疫苗。而這，是能夠實現的。”張改平充滿信心，“我認為，如果疫情需要，國家會繼續開闢特別通道，最快今年年底會有數種疫苗得到批准。但根據我國目前的具體情況，新冠疫苗的批准也許會稍晚一些。”
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