膿毒症心肌病

膿毒症心肌病

Beesley SJ Weber G3, Sarge T, et al. Septic Cardiomyopathy. Crit Care Med. 2018 ;46(4):625-634. doi: 10.1097/CCM.0000000000002851.

膿毒症是感染導致的宿主反應功能不全出現的全身情況，導致健康嚴重受損。這種不恰當的宿主反應導致器官功能不全、殘疾，甚至死亡。根據目前的共識，膿毒症定義為感染+器官功能不全。膿毒症休克是更嚴重的形式，需要用血管收縮藥維持血壓，同時存在組織缺氧，合併乳酸血癥。膿毒症的病死率預計為10%，而膿毒症休克的病死率一般超過40%。

膿毒症時器官功能相互影響。在心血管衰竭時，整體血液循環下降，加重組織缺氧、線粒體功能不全和代謝功能不全。因此，心血管的逐漸衰竭是膿毒症休克患者死亡前的最後一步。

循環受損是多器官功能失調的中心環節，理解膿毒症時的心臟功能不全很關鍵。本文綜述主要是從臨床角度討論膿毒症心肌病（septic cardiomyopathy，SCM）的定義、病理生理和治療。

1.定義和診斷

膿毒症時的心臟功能障礙表現為多個方面，包括收縮和舒張時的左室和右室功能受損，心輸出量和氧輸送下降，或原發性心肌細胞損傷

表1是SCM的定義和診斷方法。

20世紀80年代首次描述SCM時，定義為膿毒症時發生的左室射血分數（LVEF）下降，心室擴張。早期資料發現：與心室容量正常的死亡患者相比，倖存者的收縮末期和舒張末期平均容量增加。回顧性來看，這些差異可能反映了充盈壓和心臟後負荷，而不是心臟功能，也就是由於近年來膿毒症處理過程中液體復甦策略造成的問題。儘管其後的幾項研究一直以LVEF為基礎定義SCM，但LVEF主要依賴於負荷，因此逐漸認識到應用LVEF反映心臟功能是不準確的。

左室壓力-容量傳導導管為實時測量心臟功能提供了另一個方法，即不依賴於負荷的收縮和舒張功能的金標準定量。儘管這些導管很有用，特別是在臨床前膿毒症模型中。但是沒有用於膿毒症患者，因此限制了其診斷膿毒症心肌病的應用。

心臟超聲中除LVEF外其他的變量也用於評價膿毒症時的心臟功能（表1）。

心肌運動指數（myocardial performance index，MPI），也成為Tei指數，是基於心臟工作週期的比例，即等容期的活動，此時心臟不主動循環血液，MPI低與心臟功能好相關。

另一個變量，後負荷調整的心肌活動（afterload-adjusted cardiac performance，ACP），是一個比值，用於預測外周血管阻力調整的心輸出量。這些變量從指示劑稀釋或脈搏輪廓分析測定心輸出量的設備得來。在2項膿毒症的研究中（n=180），異常的ACP預測30d病死率（Werdan K, Oelke A, Hettwer S, et al: Septic cardiomyopathy: Hemodynamic quantification, occurrence, and prognostic implications. Clin Res Cardiol 2011; 100:661-668和Wilhelm J, Hettwer S, Schuermann M, et al: Severity of cardiac impairment in the early stage of community-acquired sepsis determines worse prognosis. Clin Res Cardiol 2013; 102:735-744）。

最近，縱向應變（longitudinal strain），一種測量心肌變形的方法，被引進用於替代LVEF以其額定左室功能。目前，心肌應變可以應用斑點跟蹤超聲心動圖（speckle-tracking echocardiography）常規測量，評價心室壁在收縮期每一點的實際移位。通過測量心肌的實際收縮性，與LVEF相比，應變很少依賴於負荷狀態。一般來說，縱向應變可以發現心肌缺血的早期變化，與MRI測量的金標準相關性非常好。重要的是，左室的縱向應變比LVEF能更敏感診斷膿毒症時的左室功能不良。

膿毒症時也出現右室功能不良，與左室功能不良一致。右室功能不良的特徵是右室擴張，或射血分數下降

許多膿毒症患者出現舒張功能不全，符合美國超聲協會指南中左室舒張功能不全的標準（Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al: Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22:107-133），或替代定義e′-velocity < 8 cm/s，或E/e′比值。到目前為止，膿毒症時的右室舒張功能不全仍沒有闡述清楚。

膿毒症時心肌損傷的標記物常常升高，可以作為SCM的診斷途徑。但是，BNP和TnT的升高似乎反映了一般危重狀況，而沒有SCM特異性。而且，膿毒症時TnT升高的病因學不清，沒有心肌細胞死亡時也有心肌細胞酶的釋放，另一方面，活檢時發現心肌細胞壞死少見。

我們目前將SCM定義為與膿毒症時心肌缺血無關的急性心臟功能不全綜合徵。縱向應力是一個有希望的方法，但目前沒有足夠的證據提示應用一個單一方法診斷SCM。

2.病理生理學

儘管很多原因導致膿毒症心肌病，膿毒症相關炎症反應失調與心肌細胞功能不全直接相關。最早的動物試驗發現了很多心肌抑制因子，如細胞因子IL-1b、TNF-α、IL-6、p38MPK激酶途徑、補體系統、NO功能不全、高遷移族-1，以及LPS等作為致病因子。

最近的工作發現了心肌細胞氧化應激與膿毒症心肌病的相關性。在鼠模型中，清除ROS使膿毒症心肌病部分逆轉。在細胞水平，這些變化伴有蛋白水解增加、微粒體損傷、NO功能不全、β腎上腺素能受體下調，這些可能均觸發膿毒症時的心肌功能不全。

組織學方面，SCM表現為間質炎症浸潤，膠原沉積增加，細胞內脂類聚集，收縮裝置中斷（contractile apparatus disruption）。但是，急診很少能進行心肌組織活檢，外周血也不能準確反應心肌細胞的炎症。因此，如何無創定義SCM仍存在不確定性。

3.SCM的發生率

根據應用定義的不同，SCM的發生率差異很大（表2）。

SCM的危險因素包括：男性、年輕、轉入時乳酸水平高、心力衰竭病史。

4.SCM的預後意義

SCM的預後不清楚，可能是因為診斷方法的不同。相關結果見表2。

在一篇meta分析中，分析LVEF與嚴重膿毒症或膿毒症休克30d病死率的相關性，結果發現LVEF不是一個敏感的預測因素（Sevilla Berrios RA, O’Horo JC, Velagapudi V, et al: Correlation of left ventricular systolic dysfunction determined by low ejection fraction and 30-day mortality in patients with severe sepsis and septic shock: A systematic review and meta-analysis. J Crit Care 2014; 29:495-499）。在一項膿毒症或膿毒症休克的研究中（n=29），當SCM定義為10%

LVEF與病死率沒有相關性，可能是由於定義中LVEF與負荷狀態相關，嚴重休克是廣泛的血管麻痺增加LVEF，而有效的血管收縮藥物抑制LVEF。同樣，前負荷下降可能增加LVEF，而容量擴張可能降低LVEF。右室射血分數下降與預後差相關。

其他超聲變量可能提供預後信息。在一組膿毒症或膿毒症休克患者中（n=115），轉入時測量LVEF和左室縱向應變。全組28天病死率30%。應變與病死率相關，而EF不相關。最近的研究也發現，與SOFA評分一樣，應變的變化是預測嚴重膿毒症患者的獨立因素。但是另一項小樣本研究（n=60）沒有發現應變與病死率的相關性。

舒張期功能也用於評價膿毒症預後。一項262例患者的研究發現，膿毒症舒張功能不全是病死率的預測因素。但是研究中沒有舒張功能的分級。一項小樣本（n=78）研究發現，I級舒張功能不全與膿毒症或膿毒症休克患者病死率增加相關，而II級和III級舒張功能不全不相關。

在血清標誌物中，TnT升高似乎與病死率增加相關，但是這種相關性在調整病情危重程度後消失。同樣，在考慮病情危重程度後，BNP與病死率的相關性也不明顯。儘管降鈣素原主要提示細菌感染，這個標記物水平增加也提示心血管病變病死率增加。還需要應用這類標記物診斷的判斷SCM的研究。

一個重要的問題是對於明顯的SCM，何時考慮鑑別不穩定冠心病。心電圖ST段抬高、局部室壁運動異常，和TnT升高似乎對於鑑別缺乏特異性。需要進一步研究受益於特異性心臟治療的標準。目前的證據不足以將指南完全用於處理膿毒症或膿毒症休克患者合併急性冠脈綜合徵（ACS）。但需要根據患者其他的危險因素、實驗室標記物和血流動力學，進行ACS的診斷和治療。

儘管同其他危重患者一樣，膿毒症患者心血管病變風險增加，SCM的長期預後還不清楚。很多研究提示SCM恢復迅速，但是很少有資料支持這種設想。在一項膿毒症休克的研究中（Etchecopar-Chevreuil C, Francois B, Clavel M, et al: Cardiac morphological and functional changes during early septic shock: A transesophageal echocardiographic study. Intensive Care Med 2008; 34:250-256），46%患者存在左室功能不全，院內死亡34%。存活的患者隨訪2周，EF均恢復。

對於處理SCM，目前沒有基於證據的建議。最常見的方法仍是治療原發病，即膿毒症，因為人類基於炎症因子治療膿毒症是無效的。但是，隨著對SCM病理生理學瞭解的不斷深入，一定會出現降低併發症的病死率的新的方法。

考慮膿毒症時相對心肌抑制和氧消耗增加，研究者試圖發現人工增加心輸出量是否有益。增加心輸出量至超正常水平（>4.5L/min/m2）是無益的（Hayes MA, Timmins AC, Yau EH, et al: Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 1994; 330:1717-1722和Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al: A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 1995; 333:1025-1032）。

同樣，急診多中心研究在6h內膿毒症目標靶向治療研究的益處（Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368-1377）也沒有能夠重複（Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al; ProMISe Trial Investigators: Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015; 372:1301-1311和Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al; ProCess Investigators: A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1683-1693和Peake SL, Delaney A, Bailey M, et al; Arise Investigators and Anzics Clinical Trials Group: Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014; 371:1496-1506）。

因此，對於ScvO2<70%的膿毒症患者，不再推薦應用多巴酚丁胺。同樣，作為鈣增敏劑的左西孟旦，不僅是強心藥（inotrope），也是血管擴張藥（lusitrope），在小樣本研究中可以增加心指數。但是，多中心研究發現（n=516），左西孟旦沒有降低膿毒症休克的病死率或器官功能不全比例（Gordon AC, Perkins GD, Singer M, et al: Levosimendan for the prevention of acute organ dysfunction in sepsis. N Engl J Med 2016; 375:1638-1648）。

從相反的角度，艾司洛爾的可行性研究發現，對於膿毒症休克合併心動過速患者，優化心臟負荷有生存率的益處（Morelli A, Donati A, Ertmer C, et al: Microvascular effects of heart rate control with esmolol in patients with septic shock: A pilot study. Crit Care Med 2013; 41:2162-2168）。但是研究結果沒有重複，而且是與左西孟旦聯合使用，研究組的病死率也偏高。

6.膿毒症相關心源性休克

儘管SCM常見，膿毒症合併心源性休克的發生率的意義瞭解甚少。1990年Jardin等報道6例患者出現LVEF下降，其中僅1例出現循環衰竭。平均心指數為2.2L/min/m2，平均LVEF是21%。最近很少有研究膿毒症休克CI下降（<2.1 L/min/m2）和預後的相關性。

對於輕-中度膿毒症相關心源性B休克，應用強心藥物是標準治療，儘管沒有RCT研究來指導。Annane等發現對於膿毒症休克（n=330），單用腎上腺素對比去甲腎上腺素+多巴酚丁胺無顯著差異（Annane D, Vignon P, Renault A, et al; CATS Study Group: Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: A randomised trial. Lancet 2007; 370:676-684）。根據臨床經驗和科學依據，我們設想，低ScvO2（<50%-60%）和高乳酸血癥時，如果容量足夠，很多臨床醫師會應用強心藥物。容量足夠是指再增加前負荷，心輸出量不再增加。

根據心源性休克和兒科頑固性膿毒症休克器械支持的經驗，一些中心應用VA-ECMO治療膿毒症相關，強心藥無反應的心源性休克。法國Bréchot等報道應用VA-ECMO治療膿毒症心源性休克14例，生存率71%。中國臺灣地區Huang等報道應用ECMO治療難治性膿毒症休克52例，生存率僅15%，但不是膿毒症相關心源性休克。60歲以上的患者沒有存活。其他適應證應用VA-ECMO治療後的平均生存率為40%。但這些經驗僅為病例報告。目前沒有應用機械輔助治療膿毒症心源性休克的研究，也沒有提出明確的標準，哪類膿毒症心源性休克患者適宜這種治療。

7.研究前沿

本綜述的主要缺陷在於對於SCM沒有一致的定義和診斷標準。大多數針對膿毒症的炎症因子通路證實是無效的，因此這些通路對於膿毒症心肌病的診斷和治療是否有促進作用，我們有懷疑。

對於有基礎心血管病變的患者，需要流行病學研究來明確其發生膿毒症心肌病的危險因素。對於膿毒症患者，心輸出量和腎上腺素能張力之間的平衡對於維持血流動力學穩定是很關鍵的。

最近幾項小樣本的研究提倡應用beta阻滯藥治療膿毒症休克。膿毒症時壓力反射的張力是不斷變化的，因此滴定beta阻滯藥對於評價其效果至關重要。膿毒症休克應用beta阻滯藥時是神經體液還是血流動力學模型佔主要地位，從而最適宜指導SCM的腎上腺素能治療仍需要進一步研究。其他原因導致晚期心力衰竭研究提示：神經體液而不是血流動力學調節佔主要地位。

膿毒症患者恢復後有出現晚期併發症和死亡的風險，部分是由於心血管事件增加的緣故。這些是否與SCM有關仍屬於未知。SCM後的隨訪對於臨床和研究都是重要的。

8.結論

1. 膿毒症時心肌功能不全是一個重要的臨床和研究課題。
2. 膿毒症心肌病常見，偶爾會導致心源性休克，需要強心治療，甚至機械輔助。
3. 需要SCM的一些新的研究，有助於定義和分類SCM，對患者的長期影響，從而推動新的治療和管理策略。

閱讀更多 邢學忠 的文章

關鍵字: 心血管 膿毒症 心肌病