公元前210年，千古一帝秦始皇死於第五次東巡途中。關於這位帝王的死因，歷史上爭議頗多。目前在史學界有兩種截然不同的觀點，一種說是死於疾病，另一種說死於非命。
第一種說法認為，《史記》中關於秦始皇死因的記述很多，死因已明，病死無可置疑。據《史記》記載，秦始皇從小就患有疾病，體質較為羸弱。可是他為人又剛愎自用，事無鉅細都要親自裁決，所以極度勞累；加以巡遊中七月高溫，以上諸因素併發，促使他在途中病發身亡。
那麼他死於何種疾病呢？郭沫若先生根據《史記·秦始皇本紀》記載“秦王為人蜂準，長目，鷲鳥膺，豺聲，少恩而虎狼心……”，推測秦始皇幼時患有軟骨症，又時常患支氣管炎，所以長大後胸部和鷙鳥一樣，聲音好像似豺狼，後來由於政務繁重，引發腦膜炎和癲癇等病症。秦始皇在渡黃河時，癲癇病發作，後腦殼撞在青銅冰鑑上，加重了腦膜炎的病情，人處於昏迷狀態。當車趕到沙丘後第二天，趙高、李斯發覺秦始皇已死去多時。
持第二種觀點的人從幾篇有關秦始皇死亡情況的史書中推敲，發現了可疑之處。而宦官趙高在秦始皇病重和死後的種種表現，使人不得不懷疑秦始皇的死與他有莫大的關係。此次始皇出巡，隨從人員主要有趙高、李斯、胡亥等人，將軍蒙毅也在隨行之列。可是當秦始皇在途中病重時，蒙毅卻被遣返邊關。從突然的人事變動來看，這似乎是趙高等人的計謀。而蒙毅的兄長蒙恬是公子扶蘇的親信，突然間將其從秦始皇的身邊調走，不僅去掉了扶蘇的耳目，也為趙高後來計謀的實施清除了一塊絆腳石。
隨後，趙高假冒秦始皇的旨意指責扶蘇為子不孝、蒙恬為臣不忠，讓他們自殺，不得違抗。在得到扶蘇自殺的確切消息後，胡亥、趙高、李斯這才命令車隊日夜兼程，迅速返回咸陽。為了繼續欺騙臣民，車隊不敢走捷徑回咸陽，而是擺出繼續出巡的架勢，繞道回咸陽。當時正值七月高溫，秦始皇帝的屍體在途中開始發出陣陣惡臭，為了掩飾屍體的味道，趙高竟然將鹹魚放在秦始皇的車上。
趙高為什麼要謀害秦始皇呢? 主要原因就是趙高唯恐扶蘇繼承皇位。趙高曾對李斯講：“長子（即扶蘇）剛毅而武勇，信人而奮士，即位必用蒙恬為丞相。”可是蒙恬是扶蘇的親信，趙高曾被蒙毅治罪而判死刑，後得到秦始皇赦免，所以趙高對蒙恬、蒙毅恨之入骨，因此他不希望蒙氏獲寵，便想方設法阻止扶蘇即帝位。但是秦始皇寵愛長子扶蘇，只有伺機殺掉秦始皇，他才可擁立十八子胡亥。秦始皇平時居於深宮，戒備森嚴，趙高根本無法下手，現在他在旅途中病倒，這真是天賜良機，正如趙高勸胡亥時所說：“狐疑猶豫，後必有悔，斷而敢行，鬼神避之，後有成功。” 所以他果敢地對重病中的秦始皇下了毒手，提前結束其生命，這完全有可能。
秦始皇到底是病故還是被害，這兩種觀點至今尚無定論。不過，人們對解開此謎是充滿信心的。根據考古研究和調查，秦始皇陵沒有被盜掘和破壞，再加之檢測出地宮中可能存在水銀，水銀形成的水銀蒸氣對遺體有冷凝、防腐作用，所以秦始皇的遺體可能還存在。等到秦始皇陵完全被挖掘出來的時候，秦始皇死亡的原因就可以被世人知曉了。
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