陈霸先生于吴兴长城下若里，祖先当过东晋大官，家族经过十几代的繁衍已经没落，但仍然属于寒门。陈霸先成年后勤奋好学，胸怀大志，喜读兵书，精于武艺。他在乡里受乡亲推崇，当了里司小官，之后到了建康当了油库吏。后来陈霸先担任梁武帝侄子新喻侯萧暎府上的传令吏，萧暎发现陈霸先的才能，日益器重他。
萧暎到广州任刺史，陈霸先跟随，并被封为中直兵参军，不久就出任西江都护、高要太守。粱大同七年，今越南境内的交州土豪李贲叛乱，赶跑了梁朝派驻的汉人官员。梁武帝遣兵讨伐，李贲击败南梁兵，控制北越，公然称帝。梁武帝又命新州刺史卢子雄、高州刺史孙冏火速出兵讨伐，但战事不利，梁武帝误以为卢、孙二人与叛军勾结，下令将二人在广州处死。卢子雄部将在广州发动兵变，包围了广州城，萧暎被围困。
陈霸先重大表现的机会终于来了，他在高要收到情报后，当机立断，率领三千精兵火速救援，日夜兼程到达广州城。叛军人多势众，陈霸先部将一时心生怯意，不敢交战。陈霸先斟酌谋划，用游击战术骚扰敌人，叛军不得不全力应付陈霸先部队。叛军向陈霸先部队袭来，陈霸先部队弓箭齐发，叛军倒下一大片。叛军见主帅被射落马，顿时混乱溃散，踩踏导致死伤无数。陈霸先打败了叛军，解了广州之围，救了领导萧暎。捷报传到了京城，梁武帝对陈霸先的功绩赞叹不已，封其为直合将军，封新安子，邑三百户。梁武帝派画师到岭南画其形象，送到京城给自己观看。
萧暎病逝于广州，次年陈霸先护送其灵柩回建康，行至大庾岭时接到梁武帝下达的诏令。陈霸先被任命为交州司马，领武平太守，随新任交州刺史杨蒨前往交州讨伐李贲。陈霸先带领几名亲信回到广州，招募兵将，筹集军资。征讨大军于粱大同11年冬到达了交州，开始在恶劣的荒蛮之地征战。经过三年的苦战，陈霸先平定了叛乱，收复了交州、爱州等数州。陈霸先带着战功回到高要任职，被加封振远将军、西江督护、高要太守、督七郡诸军事，地位骤升。
天下一直不太平，梁武帝收留的北魏降将侯景起兵叛乱，叛军围困京城，梁武帝被活活饿死，悔不当初。陈霸先得知京城被围困，一心护主，想起兵救援，但从广东到建康有重重障碍。各地的藩镇都与侯景勾结，或者拥兵自重，没有出兵救援京城。侯景占领京城后，立萧纲当傀儡皇帝，自己已掌控了一切。
陈霸先为了救援京城，不顾广州的反对势力，前往江陵，投靠到湘东王萧绎（梁武帝第七子）麾下，受其节制，准备北伐。陈霸先首先战胜了各方割据势力，铲除北伐的障碍，之后发兵南康，沿赣江北下。同时，萧绎的部下王僧辩率兵在湖北一带击败了侯景的主力，侯景从攻势转为守势。陈霸先与王僧辩受萧绎器重，威望累积，逐渐成为北伐的主力。
552年正月，陈霸先率领3万人的南路征讨大军从豫章出发，加上两千艘军船，水陆并进，浩浩荡荡到达湓口。随后，王僧辩带领西路大军出发，与陈霸先部队会师。征讨大军一路所向披靡，沿路攻克芜湖、姑熟等。三月，征讨大军与侯景在建康展开大决战，彻底摧毁了侯景的叛军势力，侯景被部下杀死。侯景之乱被平定后，湘东王萧绎在江陵称帝，即梁元帝。陈霸先奉命镇守京口，不久后任职司空。
554年，西魏突袭江陵，梁元帝被杀，陈霸先与王僧辩商议后拥立梁元帝第九子萧方智为帝。此时北齐趁梁国战乱，派兵护送贞阳侯萧渊明登上帝位，扶植一个傀儡皇帝。王僧辩迫于北齐压力，居然迎萧渊明到建康称帝。陈霸先对此事不满，怎能让北齐干涉梁国帝位。陈霸先起兵攻入建康，诛杀王僧辩，废黜萧渊明，迎立萧方智。陈霸先任大都督，掌控了军政大权。
王僧辩死后，其余部起兵反陈霸先，但敌不过陈霸先军队。此叛军投靠了北齐，与北齐军南下攻打石头城，并且占据不少梁国的城池。陈霸先及时出兵救援，收复城池，围困石头城，北齐军只得求和，陈霸先遂与北齐结盟。陈霸先乘胜追击，清除了王僧辩的残余势力。陈霸先此时威望极高，梁敬帝萧方智拜其为相国，总领朝政，封陈公，赐九锡。太平二年（557年）十月，萧方智禅位于陈霸先。陈霸先称帝，国号陈。
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