頂尖學術期刊《科學》的最新一期上，上海科技大學和美國密西根大學（University of Michigan）、南加州大學（University of Southern California）的科研人員們合作，發表了一篇重要論文，為肥胖症患者帶來福音。科學家們首次揭示了人腦中一種蛋白質的精確形狀。鑑於這種蛋白質在新陳代謝過程中發揮的關鍵作用，以這項成果為基礎，後續科研人員們將可以開發更有效的藥物，來治療肥胖和其他代謝疾病。
這項研究的主角名為黑皮質素受體4（簡稱MC4R）。黑皮質素系統對於人在健康和疾病（包括肥胖症、癌症的消瘦）狀態下的體重調節都有深遠影響。其受體MC4R主要分佈在人的下丘腦，這個腦區對食物攝取、能量消耗、體重維持的控制十分關鍵。
過去的研究結果顯示，編碼MC4R的基因發生突變，是造成肥胖的最常見遺傳缺陷，尤其與兒童肥胖症有關，大約每1500人中就有1人受影響。MC4R通路功能異常，還會造成患者暴飲暴食。
“很多人認為肥胖是生活方式造成的，但並非所有情況都是這樣。有些人是因為這個基因發生了突變。有這種基因突變的人，往往無法控制自己的進食。正是這種受體導致了大腦中的問題。”這項研究的主要負責人、任職於上科大iHuman研究所的Raymond Stevens教授說。
儘管MC4R早就被看作治療肥胖症的重要藥物靶點，但針對這種受體蛋白設計藥物充滿了挑戰。目前靶向MC4R設計的藥物屈指可數，在研的一種藥物setmelanotide，只針對一些相對罕見的肥胖症類型，還不能適用於治療更廣泛的肥胖症類型，例如飲食造成的肥胖。
確定MC4R的精確結構，瞭解這種受體如何與其他分子結合，以及相互作用的特點，將幫助科學家們開發和測試新的減肥藥。這正是此次研究的意義所在。
研究人員解析了MC4R與一種拮抗劑SHU9119結合的複合物晶體結構，並且發現，鈣離子在MC4R與配體的結合中起著意想不到的重要作用。具體來說，鈣離子結合在MC4R正構結合口袋中，同時與受體和候選藥物發生相互作用，有助於穩定受體-候選藥物複合物，並且讓內源性激動劑的親和力與效力得到極大的提高。
研究作者指出，這是首次觀察到功能性鈣離子與G蛋白偶聯受體的結合模式。Stevens教授把受體和配體的關係比作鎖和鑰匙，而鈣離子就像額外的一把小鑰匙，“在這裡，我們發現打開受體需要一把大鑰匙和一把小鑰匙”。
“MC4R是一個神秘而有趣的蛋白分子，還有許多未被發現的故事。MC4R-SHU9119-鈣離子複合結構第一次揭下了MC4R的神秘面紗。”該研究第一作者於靜說。研究作者介紹，後續將對活化狀態的結構、MC4R與G蛋白、與其他蛋白之間的相互作用等展開進一步研究。
▲有望帶來基於結構設計的新型減肥藥（圖片來源：參考資料[3]；Credit：Yekaterina Kadyshevskaya）
這項基礎研究的突破無疑引起了許多藥物研發者的關注。Lex Van Der Ploeg先生曾在Rhythm Pharmaceuticals擔任首席科學官，前面提到的在研減肥藥setmelanotide就是這家生物醫藥公司的候選藥物。他表示，此次的研究發現為基於結構設計黑皮質素受體家族的激動劑和拮抗劑開闢了一條新的途徑。
我們期待科研人員的後續研究早日帶來新型減肥藥，讓更多人可以避免肥胖帶來的困擾和健康威脅。
[1] Jing Yu et al., (2020) Determination of the melanocortin-4 receptor structure identifies Ca2+ as a cofactor for ligand binding. Science. http://dx.doi.org/10.1126/science.aaz8995
[2] Discovery of protein's configuration could lead to more effective anti-obesity treatments. Retrieved Apr. 24, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uom-dop042120.php
[3] An obesity protein discovery may lead to better treatments. Retrieved Apr. 24, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uosc-aop042320.php
[4]【快訊】上海兩成果今晨登《科學》！Retrieved Apr. 24, 2020, from https://www.wxnmh.com/thread-6814526.htm
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