背外側前額葉皮層（DLPFC）和海馬是參與認知功能關鍵區域，同時也是在衰老和阿爾茨海默病（AD）中突觸損傷最為明顯的區域。神經膠質細胞衰老也可能與神經退行性疾病的易感性有關，包括：分裂停止、重要細胞內途徑的抑制以及炎性信號分子和蛋白酶的釋放。在過去的幾十年中關於AD藥物的開發注入了大量資金，但是卻沒有有效的治療方法來預防或延緩AD的進展，
其主要原因之一是AD藥物大多是依據齧齒類動物模型研究和開發的。另一個重要因素是，儘管當前將近三分之二的AD患者是女性，但大多數AD研究使用雄性動物。因此，加州大學John H. Morrison研究團隊選擇在雌性恆河猴的側腦室中注射可溶性的Aβ寡聚體（AβOs）來建立AD模型，以期有不一樣的發現。
作者發現AβOs與DLPFC的錐體神經元具有高親和力，同時大部分與AβOs突觸後緻密蛋白95（PSD95）共定位，與突觸前標誌蛋白突觸素共定位較少。注射AβOs和老年恆河猴均顯示出DLPFC錐體神經元樹突棘密度的下降，其中具有高可塑性瘦長型樹突棘顯著丟失，而成熟的蘑菇型樹突棘則沒有變化。
圖1. 衰老或注射AβOs引起恆河猴DLPFC的形態變化
作者發現衰老和AβOs都會引起恆河猴DLPFC小膠質細胞的體積增加，注射AβOs後小膠質細胞選擇性吞噬突觸後蛋白PSD95。同時，作者在海馬DG區也發現了注射AβOs後小膠質細胞數量的增多和分支減少的現象。作者在進一步實驗中每10天收集實驗動物的腦脊液進行檢測，發現注射AβOs後，動物的腦脊液中Aβ寡聚體和Aβ1-42不斷累積，Aβ1-40則沒有變化。在注射AβOs過程中實驗動物無明顯的神經退行性病變。炎症因子TNF-α水平在注射AβOs後第30天上升，這與DLPFC和海馬中小膠質細胞激活的增加以及大腦中的神經炎症反應相關。此外，在注射期間tau蛋白幾個關鍵的磷酸化位點（ser199, ser231和ser396）和總的tau水平沒有顯著改變，說明注射AβOs並不誘導tau蛋白依賴的病理過程。
圖2. 衰老或注射AβOs誘導小膠質細胞形態變化
基於以上的研究作者提出，AD病理進展可能始於無神經元死亡的“突觸”階段，然後是與神經元死亡相關的變性階段，最後是發生多種病理改變的臨床階段，每個階段持續數年。“突觸”階段的第一個事件是AβOs與樹突結合，誘發瘦長型樹突棘的丟失和神經膠質細胞形態變化。在AβOs開始積累並且靶向突觸時，予以干預有望實現更好的治療效果。
圖3. AD病理進程的時間軸
由於雌激素療法可以影響老年恆河猴的突觸健康。激素變化是絕經過渡期女性激素變化的標誌之一。因此，在以後的研究中作者將進一步評估卵巢激素替代治療法在老年女性中的潛在作用。
參考文獻：
Beckman D, Ott S, Donis-Cox K, et al. Oligomeric Aβ in the monkey brain impacts synaptic integrity and induces accelerated cortical aging [published online ahead of print, 2019 Dec 23]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(52):26239–26246. doi:10.1073/pnas.1902301116
編譯作者：胖兔子可可 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)
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