恒瑞 PD-1 在上市前经历了什么？

在恒瑞 PD-1 上市之际，我们对该药的研发过程中发生的重要事件进行回顾梳理，欢迎各位查缺补漏，留言讨论。

重要里程碑事件

• 2015 年 1 月 19 日，恒瑞递交“注射用 SHR-1210” IND 申请获得 CDE 受理。
• 2015 年 9 月 3 日，恒瑞以 2500 万美元首付加总额可达 7.7 亿美元里程金将其 PD-1 抗体 SHR-1210 海外（中国大陆、港澳台以外）权益出售给美国制药公司 Incyte。
• 2016 年 2 月 4 日，IND 申请审评结束，获得临床试验批件。
• 2016 年 3 月 30 日，首项临床试验公开信息。
• 2016 年 10 月 26 日，Incyte 通知研究者暂停为 SHR1210 的 I 期研究招募新的受试者，进一步评估其基本情况。
• 2017 年 1 月 24 日，PD-1 抗体联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的II期研究首次公开信息。
• 2017 年 10 月 25 日，Incyte 以 9 亿美元从 MacroGenis 引进了另一款 PD-1 单抗药物 MGA012 所有适应症的全球开发和商业权利。
• 2018 年 2 月 14 日，恒瑞与 Incyte 公司在美国举行会议，经协商一致，决定终止有关 PD-1 单克隆抗体的相关合作并签署了终止协议。
• 2018 年 4 月 23 日，恒瑞递交“注射用卡瑞利珠单抗”上市申请获得 CDE 受理。
• 2018 年 12 月 22 日， 恒瑞就 SHR-1210 联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心 III 期临床试验与 FDA 进行沟通。
• 2019 年 5 月 31 日，恒瑞宣布其 PD-1 产品 SHR-1210 （通用名“卡瑞利珠单抗”）在国内获批上市。

IND 申请阶段

• 2014 年 12 月 29 日，恒瑞向 CFDA 提交临床注册申请。
• 2015 年 1 月 18 日，恒瑞递交“注射用 SHR-1210” IND 申请获得 CDE 受理。

• 2015 年 9 月 3 日，恒瑞以 2500 万美元首付加总额可达 7.7 亿美元里程金将其 PD-1 抗体 SHR-1210 海外（中国大陆、港澳台以外）权益出售给美国制药公司 Incyte。该事件在当时引起了极大的轰动效应，中国创新药开始走出国门的即视感。
• 2016 年 2 月 4 日，IND 申请审评结束，获得临床试验批件。
• 2016 年 2 月 22 日，恒瑞发布公告称近日收到 CFDA 核准签发的关于 SHR-1210 等几个重磅药物的临床批件。

临床试验阶段

• 2016 年 3 月 30 日，登记号为 CTR20160175 的临床试验首次公开信息，试验题目为《PD-1抗体SHR-1210对晚期实体瘤患者的I期临床研究》。
• 2016 年 4 月 6 日，登记号为 CTR20160207 的临床试验首次公开信息，试验题目为《PD-1抗体SHR-1210对晚期黑色素瘤患者的I期临床研究》。
• 2016 年 4 月 19 日，登记号为 CTR20160248 的临床试验首次公开信息，试验题目为《PD-1抗体SHR-1210对晚期实体瘤患者的I期临床研究》。
• 2016 年 10 月 26 日，Incyte 通知研究者暂停为 SHR1210 的 I 期研究招募新的受试者，进一步评估其基本情况。
• 2016 年 11 月 14 日，登记号为 CTR20160871 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者的II/III期临床试验》。
• 2017 年 1 月 24 日，登记号为 CTR20170090 的临床试验首次公开信息，试验题目为《PD-1 抗体联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的II期研究》。
• 第一次公开与阿帕替尼联用的方案，再结合王锋发表的文章信息（该文章统计了 2016 年 11 月 1 日到至 2017 年 9 月 30 日参加 SHＲ-1210 治疗原发性肝癌的两项临床研究中毛细血管增生症的发生情况），推测此时就已经发现 SHR-1210 引起皮肤毛细血管增长症的不良反应，并开始寻找解决方案。
• 2017 年 3 月 21 日，登记号为 CTR20170196 的临床试验首次公开信息，试验题目为《PD-1 抗体联合阿帕替尼或化疗治疗晚期肝癌II期研究》。
• 2017 年 3 月 29 日，登记号为 CTR20170299 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210治疗非小细胞肺癌患者的II期临床试验》。
• 2017 年 4 月 12 日，登记号为 CTR20170267 的临床试验首次公开信息，试验题目为《PD-1抗体SHR-1210对复发或转移性鼻咽癌患者的I期临床研究》。
• 2017 年 4 月 13 日，登记号为 CTR20170322 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的III期临床研究》。
• 2017 年 4 月 17 日，登记号为 CTR20170307 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210对照研究者选择化疗治疗晚期食管癌的III期临床研究》。
• 2017 年 6 月 5 日，登记号为 CTR20170500 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤II期临床研究》。
• 2017 年 7 月 17 日，登记号为 CTR20170750 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和肝细胞癌的探索性临床研究》。
• 2017 年 7 月 26 日，登记号为 CTR20170755 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合放疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索性研究》。
• 2017 年 8 月 11 日，登记号为 CTR20170910 的临床试验首次公开信息，试验题目为《放疗联合SHR-1210治疗转移性肝细胞癌的临床研究》。
• 2017 年 9 月 24 日，公众号“港股那点事”发表“格隆汇”专栏作者王科的署名文章《恒瑞医药 vs 石药集团：中港医药龙头深度对比》，文中称“2015 年，公司 PD-1 项目 SHR-1210 在尚未上市前就有偿许可给美国 Incyte 公司，收益 2500 万美元首付外加 7.7 亿美元总额里程金。目前该项目被海外合作伙伴 Incyte 公司叫停，但国内临床试验仍在继续，有望成为国产第一家上市的产品。”
• 2017 年 9 月 27 日，恒瑞对公众号文章所述内容进行澄清说明：“公司于2015年将PD-1项目（即SHR-1210）有偿许可给美国Incyte公司，Incyte公司将获得除中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利。目前，Incyte公司在澳大利亚的I期临床已经重新启动,即将开展下一步临床试验。公司现在正在国内顺利进行PD-1项目的II、III期临床试验。”
• 公司专门发公告进行澄清，公众号文章对公司应该造成了不小的影响。
• 2017 年 10 月 25 日，Incyte 以 9 亿美元从 MacroGenis 引进了另一款 PD-1 单抗药物 MGA012 所有适应症的全球开发和商业权利，包括支付 1.5 亿美元首付款，4.2 亿美元的临床开发和注册里程金，3.3 亿美元的商业开发里程金。如果 MGA012 获批上市并实现商业销售，Incyte 还需向 MacroGenics 支付 15%~24% 的分层销售收入分成。
• Incyte 在未明确与恒瑞分手的情况下，又以更大代价引入同类产品。
• 2017 年 12 月 1 日，登记号为 CTR20171454 的临床试验首次公开信息，试验题目为《治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）II期研究》。
• 2017 年 12 月 22 日，登记号为 CTR20171534 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210在既往经过一种系统治疗的晚期肝细胞癌患者III期研究》。
• 2017 年 12 月，王峰在《临床肿瘤学杂志》上发表文章《抗 PD-1 单抗 SHR-1210 治疗原发性肝癌引发皮肤毛细血管增生症的临床病理报告》，文章认为“CCEP 是 SHR-1210 治疗原发性肝癌临床研究中常见的药物相关性不良事件，其发生机制尚不清楚，可能与其引起的应激性血管内皮细胞免疫反应有关；初步观察 CCEP 多见于颜面部和体表皮肤，未见发生于呼吸道和消化道黏膜的病例。同时 SHR-1210 单药（77.1%, 27/35）引发 CCEP 者的客观有效率较高，而 SHR-1210 与阿帕替尼（33.3%，2/6）或 FOLFOX 4 （61.1%，11/18）方案联合使用能够降低 CCEP 发生率，其具体机制有待于进一步研究。”
• 这篇文章应该算是官方对血管瘤副反应的正面回应。
• 2018 年 1 月 22 日，黄镜教授在 clinical cancer research 上发表关于 PD-1 抑制剂 SHR-1210 的 I 期临床研究，在探索的前 30 例食管鳞癌患者中，有 10 例患者达到了临床疗效评估的有效，包括 9 例患者部分缓解，和 1 例完全缓解患者。
• 2018 年 1 月 31 日，登记号为 CTR20180077 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR1210联合艾坦治疗小细胞肺癌》。
• 2018 年 2 月 14 日，恒瑞与 Incyte 公司在美国举行会议，经协商一致，决定终止有关 PD-1 单克隆抗体的相关合作并签署了终止协议。收回海外权益后，恒瑞将自主继续推动澳洲临床开发并开展包括美国在内的国际多中心临床试验。恒瑞认为自主开发 SHR-1210 有利于该产品利益最大化且符合股东长期的利益。
• 2018 年 3 月 15 日，登记号为 CTR20180270 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌Ⅱ期临床试验》。
• 2018 年 3 月 29 日，登记号为 CTR20180318 的临床试验首次公开信息，试验题目为《PD-1抗体SHR-1210治疗胃癌或胃食管交界处癌临床研究》。
• 2018 年 4 月 23 日，恒瑞递交“注射用卡瑞利珠单抗”上市申请获得 CDE 受理。

成果收获期

• 2018 年 5 月 14 日，黄镜教授在 british journal of cancer 上发表文章《Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study》，文章结论为“大部不良反应为 1 级或 2 级，治疗相关严重不良反应有 2 例，未发生治疗相关的死亡报告。2 例 CR，7 例 PR。对于 3 种剂量组，SHR-1210 的半衰期分别为 2.94 天、5.61 天和 11.0 天。”
• 2018 年 6 月 5 日，由中国人民解放军第 307 医院消化肿瘤内科主任徐建明教授牵头的 NCT02942329 研究公布结果，此研究是 SHR-1210 联合阿帕替尼用于肝癌、胃癌、胃食管结合部癌的Ⅰ期临床试验，该研究表明：阿帕替尼 250 毫克/天，SHR-1210 200毫克，每 2 周 1 次的治疗方案，在晚期肝细胞癌中客观缓解率达 54.5%。该研究结果在 2018 年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）的壁报交流环节进行展示。
• 2018 年 6 月 15 日，登记号为 CTR20180865 的临床试验首次公开信息，试验题目为《评价PD-1抗体治疗鼻咽癌患者的有效性和安全性研究》。
• 2018 年 7 月 10 日，登记号为 CTR20181039 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合FOLFOX4对比标准疗法一线治疗晚期HCC患者III期临床研究》。
• 2018 年 8 月 20 日，登记号为 CTR20181423 的临床试验首次公开信息，试验题目为《PD-1抗体联合贝伐单抗和XELOX治疗转移性结直肠癌的II期研究》。
• 2018 年 9 月 13 日，登记号为 CTR20181611 的临床试验首次公开信息，试验题目为《卡瑞利珠单抗一线治疗肺鳞癌的III期临床研究》。
• 2018 年 9 月 17 日，登记号为 CTR20181657 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合BP102治疗非小细胞肺癌的II期研究》。
• 2018 年 9 月 25 日，登记号为 CTR20181718 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合化疗一线治疗晚期食管癌III期临床研究》。
• 2018 年 10 月 22 日，登记号为 CTR20181864 的临床试验首次公开信息，试验题目为《卡瑞利珠单抗或安慰剂联合化疗治疗晚期鼻咽癌III期研究》。
• 2018 年 10 月 26 日，登记号为 CTR20181785 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼治疗软组织肉瘤的II期临床研究》。
• 2018 年 11 月 13 日，登记号为 CTR20182078 的临床试验首次公开信息，试验题目为《卡瑞利珠单抗、苹果酸法米替尼合用治疗泌尿、妇科肿瘤》。
• 2018 年 12 月 22 日， 恒瑞发布公告称公司就 SHR-1210 联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心 III 期临床试验与 FDA 进行了沟通，该试验即将在美国、欧洲和中国同步开展。经双方沟通后，FDA 同意即将开展的 III 期临床试验并在无进展生存期期中分析结果达到预设的统计学标准时提前申报生产，这意味着本次申请如果最终通过，将获得加速审评。
• 2019 年 1 月 3 日，登记号为 CTR20182528 的临床试验首次公开信息，试验题目为《SHR-1210联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌临床研究》。
• 2019 年 5 月 31 日，恒瑞宣布其 PD-1 产品 SHR-1210 （通用名“卡瑞利珠单抗”）在国内获批上市，成为国内第 5 家上市的 PD-1 产品。

1. 恒瑞医药关于公司及子公司获得药物临床试验批件的公告，公告编号：临 2016-006
2. 国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）
3. 恒瑞医药vs石药集团：中港医药龙头深度对比，港股那点事：2017-09-24
4. 恒瑞医药澄清公告, 公告编号：临 2017-060
5. 恒瑞医药关于许可美国 Incyte 公司在国外开发和销售PD-1抗体项目进展的提示性公告, 公告编号：临 2018-011
6. 恒瑞医药关于申请美国FDA药品临床试验的提示性公告, 公告编号：临 2018-096
7. Huang J , Xu B , Mo H , et al. Safety, activity and biomarkers of SHR-1210, an anti-PD-1 antibody, for patients with advanced esophageal carcinoma[J]. Clinical Cancer Research, 2018:clincanres.2439.2017.
8. Mo H , Huang J , Xu J , et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[J]. Br J Cancer, 2018.
9. 王锋, 秦叔逵, 方维佳, et al. 抗PD-1单抗SHR-1210治疗原发性肝癌引发皮肤毛细血管增生症的临床病理报告[J]. 临床肿瘤学杂志, 2017(12).
10. Xu J M , Zhang Y , Jia R , et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study[J]. Clinical Cancer Research, 2018.