Pubmed GIST文獻月評第三十三期（Aug 2019）

本期GIST月評檢索了來自Pubmed 2019.07.26-2019.08.25的GIST相關文獻，剔除僅發表摘要與非英文論文，共31篇，其中中國學者GIST文獻11篇（包括來自寶島臺灣的一篇文獻）。本期月評選擇20篇文獻進行重點點評，另有11篇文獻列表！

本期重點推薦包括：CDK4/6抑制劑三線治療GIST II期研究、多靶點抑制劑凡德他尼治療兒童與SDHB缺陷型GIST II期研究；歐文斌教授團隊發現JUN可能通過介導Cyclin D1過表達導致KIT- GISTs對伊馬替尼耐藥；臺灣團隊發現核KIT驅動的NFKBIB-RELA-KIT自動調節環，有可能成為KIT表達的伊馬替尼耐藥GIST的聯合治療靶點。每篇文獻按照推薦程度予以評星✴，供大家參考。

本期文獻檢索得到了來自範雯霏女士與諾華醫學部郭小丹女士的大力幫助，並由北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科劉丹博士與範雯霏女士協助文字排版，特表感謝。

GIST重量級

1. 帕博西尼在對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的難治性GIST患者中的療效和安全性：一項生物標誌物驅動的II期研究 ✴✴✴✴

Activity and Safety of Palbociclib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Refractory to Imatinib and Sunitinib: A Biomarker driven Phase II Study

Toulmonde M, Blay JY, Italiano A et al.

Department of Medical Oncology, Institut Bergonié, Bordeaux, France.

Clin Cancer Res 2019;25:4611–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3127

IF: 8.911

背景：

伴有CDKN2A基因缺失的GIST患者通常侵襲性更強。帕博西尼（Palbociclib）是一種CDK4抑制劑，臨床前研究顯示，在P16/ CDKN2A缺失的腫瘤中具有一定的療效。CYCLIGIST研究是一項關於帕博西尼治療CDKN2A基因缺失(中心評估)的晚期GIST患者的多中心單臂II期臨床研究。本研究的納入標準為不可切除的局部晚期、轉移性成人GIST患者，至少對伊馬替尼和舒尼替尼均耐藥。依據RECIST 1.1標準評估療效。給藥方案為28天1週期，125mg QD d1-21，然後停1周，直至PD或毒性不可耐受。主要研究終點為4個月的無進展比例。

2014年2月至2016年7月間，研究從法國8大肉瘤治療中心收集了71例GIST患者的標本，通過CGH(比較基因組學雜交)分析發現33例CDKN2A基因缺失陽性，其中29例(41％)符合入組條件，接受了帕博西尼治療，22例患者達到了主要療效評估終點，17例患者(59%)完成了至少2週期的治療，4例患者下調劑量至100mg，並且1例患者劑量下調至75mg。其中25例患者(86.2%)出現藥物相關的1-2級AEs，12例(41.4%)出現了3–4級AEs；計劃內的中期分析顯示，22例可評估的患者中19例（86.4%）在4個月內出現PD；CDKN2A基因狀態與OS和既往治療無關；轉化研究提示CCNE1的上調或CDKN1A/P21、LRRC3B的下調可能是帕博西尼耐藥的機制。

劉秀峰教授

這是一項生物標誌物驅動的II期研究，假設GIST患者發生CDKN2A缺失突變會引起染色體的不穩定和更差的預後，而抑制CDK4/CCND1的活化會取得較好的療效，但86.4%患者在4個月內出現疾病進展，提示本研究未達到預期的終點。

就本研究陰性結果的解讀，作者認為：①這些患者既往接受了多線的治療，中位為4線治療，一般狀況欠佳；②停用KIT/PDGFR抑制劑加速了腫瘤的生長；③ 通過對帕博西尼的藥理研究發現，相關基因的下調錶達可能導致GIST對CDK4/6抑制劑耐藥。

CDKN2A基因位於人類9號染色體上(9p21.3)，負責編碼p16Ink4A和p14ARF兩種蛋白，缺失突變是多種腫瘤快速生長的分子機制。國內上海交通大學附屬仁濟醫院曹暉教授的團隊早在2010年便對此進行了研究(中華胃腸外科雜誌,2010,13(10):762-765)。套用一下曹教授的觀點，本研究並沒有交代CDKN2A突變是純合子突變(無效信息)還是LOH。即便是LOH改變，可能也只是抑癌基因表達缺失機制中的一個遺傳學改變環節，可能還有更多表觀遺傳學機制的參與。

尋找伊馬替尼和舒尼替尼之後的三線及以上治療方案一直是本領域的難點，國內同道也有諸多嘗試。二線以後的GIST患者本身一般狀況就差，試驗的設計和實施難度可想而知。而一些所謂的生物標誌物驅動的研究到底驅動了誰，可能真的需要我們冷靜思考，有條件倒不如用NGS、分子影像等實時手段驅動。

2. 一項凡德他尼（ZD6474, Caprelsa â）應用於兒童和成人琥珀酸脫氫酶缺乏型胃腸間質瘤的二期臨床試驗。✴✴✴✴

A Phase II Trial of Vandetanib (ZD6474, Caprelsa â) in Children and Adults with Succinate Dehydrogenase Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor.

Glod J1, Arnaldez FI2, Wiener L3, Spencer M3, Killian JK4, Meltzer PS5, Dombi E6, Derse-Anthony C3, Derdak J3, Srinivasan R7, Linehan WM8, Miettinen M9, Steinberg SM10, Helman LJ11, Widemann BC12.

Pediatric Oncology Branch, National Cancer Institute [email protected].

Clin Cancer Res. 2019 Aug 22. pii: clincanres.0986.2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0986. [Epub ahead of print]

IF:8.32

摘要：

目的：胃腸間質瘤（GIST）對細胞毒性化療和放療不敏感。大多數兒童型GIST是KIT和PDGFRA野生型（WT GIST），並且缺乏琥珀酸脫氫酶的表達（dSDH GIST）。我們測試了凡德他尼（vandetanib）一種口服的VEGFR2、EGFR和RET小分子抑制劑在dSDH GIST患者中的作用。實驗設計：根據連續給藥計劃（1個週期28天），進行凡德他尼的II期臨床研究（對18歲以上患者每日一次口服300 mg，對18歲以下患者每日一次，給與100 mg/m2劑量），以評估dSDH GIST患者的臨床療效（按照RECIST v1.1標準中的部分和完全緩解率）。該研究SimonⅡ 期臨床研究最優化二階段設計（預計緩解率25%，脫失率5%）：如果在第一階段中有1/9以上的患者有反應，則將入組病例擴大到24名患者，如果有3/24以上患者有反應，則認為凡德他尼是有效的。結果：9例（7名女性，2名男性）轉移性GIST患者（中位年齡24歲，範圍11-52歲）入組。最初五名成人患者中，有三名出現了治療相關毒性反應。在方案修正後，兩名成人患者接受了200mg/次的劑量治療，藥物耐受性有所改善。兩名入組的兒童患者（小於18歲）沒有出現治療相關的毒性反應。未觀察到部分或完全緩解的療效反應（中位治療週期為4，範圍2-18）。結論：成人dSDH GIST患者對每日300mg劑量的凡德他尼耐受性不好。9名患者中有2名患者延長了疾病的穩定狀態，但未觀察到部分或完全緩解反應，因此凡德他尼在dSDH GIST治療中不被認為是有效的。

高志冬副教授

進入伊馬替尼等激酶抑制劑治療時代以後，絕大多數胃腸間質瘤患者得到了很好的治療效果。然而對於大約85%的兒童GIST和10%左右的成人GIST無c-kit/PDGFRA 基因突變，為野生型GIST。這部分病人對於傳統激酶抑制劑療效欠佳，甚至表現為原發耐藥。因此近年來如何選擇適合野生型GIST靶向治療藥物成為熱點。50%的野生型GIST為dSDH GIST，也就是本文研究的對象。凡德他尼（vandetanib）是唯一跨越EGFR、VEGF和RET的靶向治療藥物。對於EGFR耐藥腫瘤，凡德他尼可能會抑制HF-1a介導的VEGF通路，從而控制dSDH GIST病灶。正基於此，本研究進行了II期臨床試驗，然後結果顯示並不理想，沒有患者出現病灶CR和PR的療效，並且在成人患者中藥物耐受性不良，因此得出陰性結論。那這些病人還有治療選擇，文中討論部分也綜述了目前相關進展，對於dSDH GIST有研究指出瑞戈非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼可能有助於改善疾病控制。

3. 細胞週期蛋白D1是胃腸間質瘤非依賴於KIT的介質 ✴✴✴✴

Cyclin D1 is a mediator of gastrointestinal stromal tumor KIT-independence

Wen-Bin Ou, Nan Ni, Rui Zuo et al.

Zhejiang Provincial Key Laboratory of Silkworm Bioreactor and Biomedicine, College of Life Sciences and Medicine, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou, Zhejiang, China.

Oncogene. 2019 Aug 1. doi: 10.1038/s41388-019-0894-3

IF: 6.634

摘要：

致癌KIT或PDGFRA酪氨酸激酶突變在大多數胃腸間質瘤（GIST）中是令人信服的治療靶點，因此KIT抑制劑伊馬替尼是轉移性GIST患者的標準治療。然而，一些GIST失去了KIT蛋白的表達，因此變得不依賴於KIT，因此對KIT抑制劑藥物具有抗性。我們在KIT非依賴性伊馬替尼耐藥GIST中鑑定了獨特的生物學特徵，作為在這些知之甚少的腫瘤中鑑定藥物靶標的一個步驟。我們培養了同基因類型的GIST細胞系，其中原代細胞是KIT蛋白依賴，而亞系具有KIT癌蛋白表達的喪失，伴隨著GIST生物標誌物，蛋白激酶C-theta（PRKCQ）的顯著下調錶達。通過轉錄組測序，qRT-PCR，免疫印跡，蛋白質相互作用研究，敲低和表達測定以及雙熒光素酶測定來鑑定KIT非依賴性GIST獨特的生物學機制。轉錄組測序顯示，在三個原代KIT依賴性GIST細胞系中的兩個，細胞週期蛋白D1表達極低，而在每個KIT非依賴性GIST中細胞週期蛋白D1表達高。KIT非依賴性GIST中的細胞週期蛋白D1抑制具有抗增殖和促凋亡作用，與Rb活化和p27上調有關。PRKCQ，但不是KIT，是細胞週期蛋白D1表達的負調節因子，而JUN和Hippo途徑效應子YAP和TAZ是細胞週期蛋白D1表達的正調節因子。PRKCQ，JUN和Hippo途徑協調調節GIST細胞週期蛋白D1的表達。這些發現突出了PRKCQ，JUN，Hippo和細胞週期蛋白D1作為GIST中致癌介質的作用，這些GIST在TKI治療期間轉變為KIT非依賴性狀態。這些途徑的抑制劑對於這些現在無法治療的腫瘤可以是有效的治療方法。

這項研究來自於哈佛醫學院Fletcher實驗室，第一作者歐文斌教授追隨Fletcher教授長期致力於GIST研究，繼Cancer Research後又一項有重要影響的研究，筆者也參與了該項目。胃腸間質瘤對伊馬替尼耐藥主要是因為KIT繼發突變，然而還有其他少見機制。KIT缺失表達(KIT-)便是伊馬替尼耐藥中除KIT/PDGFRA突變之外一種新的“非經典型耐藥”模式，其耐藥機制仍不明確。本課題組研究發現Cyclin D1在KIT- GIST細胞系與臨床標本中均特異性高表達。通過轉錄組測序，發現JUN在KIT- GISTs中過表達，與Cyclin D1的過表達明顯相關。由此推測JUN可能通過介導Cyclin D1過表達導致KIT- GISTs對伊馬替尼耐藥。研究結果將為克服KIT缺失表達導致的伊馬替尼“非經典型耐藥”提供可能的靶點及治療方式。

龍在江湖

1. 伊馬替尼耐藥GIST中核KIT誘導產生NFKBIB-RELA-KIT自動調節環 ✴✴✴✴

Nuclear KIT induces a NFKBIB-RELA-KIT autoregulatory loop in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors

Hsueh YS, Chang HH, Shan YS, et al.

National Institute of Cancer Research, National Health Research Institutes, Tainan, Taiwan.

Oncogene. 2019 Jul 30. doi: 10.1038/s41388-019-0900-9.

IF: 6.634

摘要：

KIT突變引起的自發激活是胃腸間質瘤（GISTs）的重要驅動因素，因此GIST對KIT酪氨酸激酶抑制劑反應較好。然而，GIST患者接受伊馬替尼治療後發生的繼發耐藥也越來越受到關注。我們前期研究發現，伊馬替尼耐藥GIST細胞中KIT與細胞核共定位，但對於核KIT在GIST發生中的作用未深入研究。本研究通過染色質免疫沉澱（ChIP）分析發現核KIT與NFKB抑制因子beta（NFKBIB）相結合，且GIST細胞中NFKBIB蛋白表達增加。臨床患者中也發現，按照NCCN指南確診的高危GIST中核磷酸化KIT表達及NFKBIB表達明顯高於中低危GIST。機制研究發現，GIST細胞中下調NFKBIB表達可促進RELA核轉位，RELA結合於KIT啟動子區從而降低KIT表達及細胞活性。同樣，在GIST細胞中過表達RELA或用NFKB/RELA誘導劑丙戊酸也可以降低KIT表達及細胞活性。丙戊酸聯合伊馬替尼可顯著抑制伊馬替尼耐藥GIST細胞及動物移植瘤的生長。上述結果表明，在GIST腫瘤發生過程中存在著核KIT驅動的NFKBIB-RELA-KIT自動調節環，有可能成為KIT表達的伊馬替尼耐藥GIST的聯合治療靶點。

現單位：中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院

高靜研究員

臺灣大牛的文章，不由得眼睛一亮，2013年國內大牛沈琳教授與其一起撰寫的亞洲胃癌診療指南發表在Lancet Oncology的文章當即浮現眼前，希望沾點大牛們的好運。這是一篇典型的由現象到機制研究的文章，不管最終研究結果是否能真正為臨床治療提供依據，但對於一些臨床現象或疑問提供了很好的解釋。說到GIST，便不得不提KIT，我們耳熟能詳的是作為膜分子發揮的功能，但對於細胞核中的KIT，我們關注或瞭解的甚少，甚至一度將細胞核中的“真KIT”看做是“假KIT”，而忽視了分子的核轉位現象。核轉位是一種常見現象，轉位的分子也會發揮不同的功能，如我們非常熟悉的EGFR、IGF1R等都可以發生核轉位現象。該文章正是基於其發現的核KIT做了後續深入的分子機制研究，表明伊馬替尼耐藥GIST中核KIT與NFKB通路具有密切的關係，以此提出伊馬替尼耐藥GIST的聯合治療策略，為後續臨床研究提供證據支持。

2. ≤5cm的原發性胃GIST內鏡下切除與手術切除的安全性及預後比較 ✴✴✴

Comparison of Safety and Outcomes between Endoscopic and Surgical Resections of Small (≤ 5 cm) Primary Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors

Pang T, Zhao Y, Fan T, et al.

Department of Gastroenterology, Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School

J Cancer. 2019 Jul 10;10(17):4132-4141.

PMID: 31417658 PMCID: PMC6692613 DOI: 10.7150/jca.29443

IF: 3.182

摘要：

背景和目的：胃腸道間質瘤（GIST）經內鏡下切除的報道日益增多。然而，其安全性和預後仍不確切。由此我們開展此項回顧性研究，旨在比較內鏡下和手術切除那些小（≤5cm）GIST腫瘤的手術併發症和預後。方法：在這項單中心回顧性研究中，我們比較了內鏡下切除組（n=268）和手術切除組（n=141）的人口統計學、臨床預後和R0切除率。本研究僅入組尺寸≤5.0cm的GIST腫瘤。結果：統計顯示：本組患者的中位年齡為59.0歲（範圍：31.0-83.0）。男女比例為0.68。腫瘤部位降序排序依次為胃底（55%）、胃體（27.6%）、胃賁門（10.8%）和胃竇（6.6%）。與手術切除組相比，內鏡下切除組的GIST腫瘤體積明顯小於手術切除組（1.69±0.9cm，手術組為3.20±1.2cm；P<0.001）；術後住院時間明顯縮短（4.66±1.5d，手術組為8.11±5.0；P<0.001）；術後至進流食的時間明顯縮短（1.94±1.1天，手術組為4.63±2.6天；P<0.001）；手術併發症和術後併發症的發生率顯著降低（P<0.05），住院費用顯著降低（20115.4±5113.5元，手術組為43378.4±16

空軍特色醫學中心普通外科

顧國利教授

很高興看到中國臨床學者在知名SCI雜誌上發表的GIST研究文章，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院消化科團隊聯合普通外科對小（≤5cm）的原發性胃GIST的內鏡下切除和手術切除進行了對照性研究。雖然是單中心研究，但是依託我國人口資源優勢，樣本量並不小；相關研究結論也是確切可信的。隨著內鏡器械的進步，內鏡下手術技術（ESE，STER，EFTR等）得到了飛速發展，內鏡外科也越來越多的成為治療GIST的一項選擇。相較於外科手術治療（即使是腔鏡手術），內鏡下切除更微創，而且對於賁門幽門部位、內生性GIST可能更有優勢。但是，對於外生性為主的、高危風險的胃GIST而言可能外科手術切除更適合。所以，作者所說的僅將內鏡下切除應用於經過挑選選擇合適的病例（特殊部位、內生性、更小的GIST）是非常適合的。

指南建議：≤2cm的胃GIST可以暫不處理，有症狀者可以降低到1cm即可處理。作者題目雖然寫的是≤5cm的胃GIST，但實際操作時大部分病例都是比較小的（1.69±0.9cm）。但是即便如此，內鏡下切除組的R0切除率（93.3%）明顯低於手術組（99.3%）（P<0.01）。這值得我們警惕，對於低危的GIST而言可能後果尚不嚴重，但是對於高危的可能就成為了腫瘤復發轉移的一個潛在隱患。還是那句老話：不管何種術式，保持腫瘤的完整切除都應該是GIST治療的基本原則。

3. 多發性胃腸間質瘤：20個患者臨床病理特徵和預後的分析 ✴✴✴

Multiple gastrointestinal stromal tumors: analysis of clinicopathologic characteristics and prognosis of 20 patients

Li K, Tjhoi W, Shou C, Yang W, Zhang Q, Liu X, Yu J

Department of Gastrointestinal Surgery, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, People’s Republic of China

發表雜誌：Cancer Manag Res 2019;11

IF: 2.243

摘要：

目的：多發性胃腸間質瘤較為罕見。這個研究的目的是調查多發性胃腸間質瘤的臨床病理特徵和預後。

病人和方法：在2003年5月至2018年6月之間，我們回顧性分析了所有經過手術治療的多發性胃腸間質瘤。我們對20個患者總共34個腫瘤進行了基因分析，檢測了KIT基因的Exon9，11，13和17以及PDGFRA基因的Exon12和18的突變狀況。

結果：研究總共納入了20個多發性胃腸間質瘤的患者，其中11個為女性患者，9個為男性患者，中位年齡為59歲（37-80歲）。在上述患者中，16個為散發病例，而其他4個則合併有GIST相關綜合徵（2例為Carney三聯徵，2例為I型神經纖維瘤病即NF1）。所有患者最常見的臨床表現為消化道出血。合併Carney三聯徵的胃腸間質瘤患者沒有檢測出KIT/PDGFRA突變，而合併NF1的胃腸間質瘤患者1例為野生型，另1例則檢測出PDGFRA突變。在散發性病例中，一例患者不同病灶有相同的KIT基因突變，一例患者不同的兩個病灶均為野生型，另外7例患者不同病灶檢測出不同的KIT基因突變。經過了中位隨訪時間為66個月的隨訪（3-

結論：多發性胃腸間質瘤可能散發，也可能是組成特殊的綜合徵（如Carney三聯徵和NF1）的一部分。而這些不同的多發性胃腸間質瘤由於其潛在的發病機制不同，所表現的臨床病理特點也不同。這一類胃腸間質瘤患者的總體預後和單發性胃腸間質瘤大致相當。

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 錢浩然教授

原發性胃腸間質瘤（GIST）以單發為主，原發性多發性GIST罕見。在2007年韓國曾經發過一篇多發性GIST的文章，總結了全國50家醫院的GIST中總共12例患者的臨床病理特徵。本文總結了單中心15年的20例患者，給我的第一個疑問便是多原發GIST的定義問題：對於一個完全可以在漿膜外生長、種植的腫瘤來說，如何區別多原發和原發+寡轉移？文中的定義（根據主刀醫生主觀判斷來排除復發或轉移）似乎比較模糊。我個人的經驗是，散發性多原發GIST在臨床上診斷要慎重。因為多原發GIST雖然是原發性GIST，但其手術後顯然難以用目前NIH2008抑或其他的預後復發風險評估工具來判斷它的預後（本文用NIH改良風險度評估系統判斷復發風險顯然不夠嚴謹），而如果是原發+寡轉移這種情況，則需要按照晚期GIST的治療策略長期使用靶向藥物。進一步分析這20個病例，其中有8個病例是胃小於2cmGIST合併另一個胃、十二指腸或小腸較大的GIST。眾所周知，起源於胃的小的惰性的GIST發病率高達20-30%，所以這也是該組患者數量較多的原因吧。

基因檢測結果也是我關注的內容。不出意外，Carney三聯徵患者KIT和PDGFRA為野生型，NF1倒是有些意外的有一個患者PDGFRA有突變，不過檢測出的exon18 V842V是同義突變，臨床意義不大。其他散發性GIST的基因突變在同一患者不同的腫瘤之間似乎也沒有什麼規律可循。

基本上我個人覺得這是篇中規中矩的文章。

4. CD55高表達與胃GIST進展轉移和不良預後顯著相關 ✴✴✴

Overexpression of CD55 correlates with tumor progression and poor prognosis in gastric stromal tumors.

Yin X, Shen C, Yin Y, Cai Z, Wang J, Zhao Z, Chen X, Chen Z, Chen H, Zhang B.

Onco Targets Ther. 2019 Jun 18;12:4703-4712. doi: 10.2147/OTT.S195182. eCollection 2019.

摘要：

背景和目的：探索CD55在胃GIST中的表達水平，並分析其表達與患者臨床病理特徵及預後的相關性。方法：收集2008年1月至2017年7月在四川大學華西醫院行手術切除的118例胃GIST組織，採用免疫組織化學方法檢測CD55在胃GIST中的表達情況，分析CD55表達與胃GIST臨床病理特徵及預後的相關性。結果：118例胃GIST中，CD55陽性表達者44例（37.3%），陰性表達者74例（62.7%）。統計分析顯示，胃GIST中CD55表達與腫瘤直徑（P<0.001），Ki67指數（P=0.001），核分裂象數（P=0.005），NIH風險評級（P<0.001），血小板淋巴細胞比值（PLR，P<0.001），初診轉移（P=0.002）顯著相關。Kaplan-Meier生存分析顯示，CD55高表達患者較CD55低表達患者有更差的PFS。COX多因素分析顯示：核分裂象數，Ki67，CD55表達是胃GIST患者的獨立預後因素。結論：本研究表明，CD55高表達可作為預測胃GIST進展轉移的潛在標誌物。

目前，GIST術後復發風險分級主要依據腫瘤部位，腫瘤直徑、核分裂象數等臨床病理特徵，而對其進展轉移的分子機制知之甚少。本研究通過蛋白芯片技術在良、惡性潛能GIST中篩選出了一個免疫相關分子CD55。CD55是一種糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白，它可以通過加速C3、C5轉化酶的失活抑制下游補體蛋白的激活，幫助腫瘤細胞逃避補體攻擊，在胃癌，結直腸癌，骨肉瘤，卵巢癌等多種惡性腫瘤中廣泛表達。研究發現，CD55在腫瘤細胞去分化，遷移，侵襲，轉移等多個過程中發揮著重要的作用。然而，CD55在GIST中的表達及臨床意義尚未見報道。本研究通過免疫組織化學的方法檢測了CD55在胃GIST中的表達情況，並探索了其臨床病理意義及與患者預後的相關性。研究結果提示，CD55高表達是胃GIST患者預後的獨立危險因素，可作為預測胃GIST進展轉移的潛在標誌物，其為進一步研究CD55在GIST中的分子機制提供了基礎。期待後續研究中可深度發掘CD55在GIST進展轉移中扮演的角色。

5. GIST中DKK4異常表達通過形成免疫抑制微環境促進腫瘤進展 ✴✴✴

Aberrant accumulation of Dickkopf 4 promotes tumor progression via forming the immune suppressive microenvironment in gastrointestinal stromal tumor

Wang M, Ni B, Zhuang C, et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai, China.

Cancer Med. 2019 Jul 29. doi: 10.1002/cam4.2437

IF: 3.357

摘要：

對於GIST來講，目前臨床面臨的主要問題是耐藥及復發，亟需探索驅動耐藥及復發的未知通路或分子。作者運用不同的臨床隊列（發現集與驗證集）並設計相應的體外實驗發現Wnt通路抑制子DKK4在高危GIST中表達上調，且DKK4異常表達與預後差密切相關。此外研究發現，腫瘤來源的DKK4可抑制腫瘤免疫微環境中免疫細胞浸潤和激活，從而減弱抗腫瘤效應，該現象在患者腫瘤樣本中也常見。該研究結果表明DKK4可預測患者預後及復發，通過促進免疫逃逸促進GIST惡性進展，有望成為新的潛在治療靶點。

現單位：中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院

高靜研究員

看到我們小分隊隊員的文章，親切感油然而生，但又有一些忐忑，生怕對文章的內涵理解有任何差池。前後讀完，第一感覺是發在“Cancer Medicine”有點點虧，第二感覺是這篇文章發的時機很好，正值免疫治療之風很熱時期，第三感覺是選取的DKK4很牛，既與很牛的Wnt通路關係密切，又與超大牛的免疫微環境有關。文章前半部分反覆證明高危GIST中DKK4高表達，DKK4是很好的預後標誌物，這部分不多評述。後半部分在通過研究發現DKK4表達對單獨培養的GIST細胞生物學行為影響很少時，推測DKK4可能通過旁分泌途徑靶向腫瘤微環境而發揮促腫瘤左右，相應的研究的確證實這一推測，DKK4表達與CD8+T細胞數量呈反比，與PD-L1表達呈正相關。這篇文章結果挺有意思，一石激起千層浪，一方面提示靶向DKK4治療可能通過激活免疫微環境發揮抗腫瘤作用，另一方面也提示高表達DKK4的高危GIST有可能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益，此外，對於高危GIST患者，用Wnt通路抑制劑或許也是一種治療策略。不過，對於DKK4和Wnt通路在GIST中的確切關係有待深入闡釋，Wnt通路激活會促進DKK4高表達，而DKK4又是典型的Wnt通路抑制劑，其中複雜的上下游調控機制有待深入研究。

6. 胃腸道間質瘤患者體內遊離伊馬替尼和其活性代謝產物的基因多態性和不良反應 ✴✴✴

Genetic Polymorphisms and Adverse Events on Unbound Imatinib and Its Active Metabolite Concentration in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors.

Yi Qian †, Lu-Ning Sun †, Yang-Jie Liu , Qiang Zhang , Jiang-Hao Xu , Zeng-Qing Ma ,Xue-Hui Zhang , Hao Xu * and Yong-Qing Wang *

Research Division of Clinical Pharmacology, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, China.

IF:3.845

摘要：

背景：伊馬替尼是治療胃腸道間質瘤(GIST)的一線藥物。本研究旨在探討不同白蛋白濃度、代謝酶和藥物轉運體基因多態性對遊離伊馬替尼及其活性代謝物N -去甲基伊馬替尼濃度的影響，以及不良反應(ADRs)與藥物濃度的關係。

方法：本文對62例胃腸道間質瘤患者的5個單核苷酸多態性(SNPs)進行基因分型。採用LC-MS/MS法結合平衡透析法測定GIST患者中伊馬替尼和N -去甲基伊馬替尼的總濃度、遊離濃度和谷濃度。採用單次使用的帶插入物的紅色平板對未結合藥物進行分離。

結果：蛋白濃度越高，遊離伊馬替尼和n -去甲基伊馬替尼血漿濃度越高(p < 0.05)。rs755828176 GA基因型患者血漿中N -去甲酰基伊馬替尼劑量調整後血漿谷濃度顯著升高(p = 0.012)。rs38

結論：蛋白質濃度對遊離伊馬替尼和N -去甲基伊馬替尼濃度有較大影響。CYP3A4 rs755828176和NR1I2 rs3814055基因多態性與遊離的伊馬替尼和N -去甲基伊馬替尼劑量調節後的血漿水平顯著相關。胃腸道間質瘤患者總伊馬替尼和遊離伊馬替尼或N -去甲基伊馬替尼濃度也與不良反應顯著相關。

南京醫科大學一附院

胃腸外科 徐皓教授

準確評估伊馬替尼的血藥濃度及其不良反應一直是間質瘤治療的重點，本文研究治療胃腸道間質瘤的一線臨床藥物伊馬替尼在GIST患者體內的遊離狀態和其主要活性代謝產物N -去甲基伊馬替尼的血漿濃度與基因多態性和不良反應之間關係的文章。本文探討了中國GIST患者遊離伊馬替尼血漿藥物濃度與基因多態性及藥物不良反應之間的關係，提示了基因多態性的檢測在預測不同患者發生藥物不良反應的可能性。通過個性化醫療，如何合理地解決病人的訴求一直是臨床用藥的考量。本研究為中國GIST患者在保證藥物療效的同時減輕藥物不良反應提供了新的研究意見，但是本文納入研究患者較少，可以進行多中心大樣本的檢測進一步探索SNP與伊馬替尼不良反應的關係。

7. 伊馬替尼作為高危GIST術後治療的療效 ✴✴✴

Effect of the imatinib treatment regimen on the postoperative prognosis of patients with high-risk gastrointestinal stromal tumors

Yan-Shu Li, Wei Li, Qing-Sheng Zeng, Wei-Hua Fu

Department of General Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin, People’s Republic of China;

OncoTargets and Therapy 2019,12 4713–4719.

IF: 3.046

摘要：

背景：手術切除是侷限性、可切除GIST的標準治療方式。術後病理證實高危的患者，需行伊馬替尼輔助治療。雖然伊馬替尼顯著提高患者預後，不同的治療方案對預後是否有影響仍不清楚。

方法：本回顧性研究納入2009.1至2018.10接受完整切除術的高危GIST患者共120例。患者分為3組：第一組術後接受規律伊馬替尼治療，第二組未行術後治療，第三組不規律服用伊馬替尼。比較三組間的PFS和OS。

結果：中位PFS為45個月（25-59個月）。3年和5年PFS分別為71.3%和49.9%。PFS在規律服藥組較其餘兩組長（P < 0.001). 中位OS為59個月（47-78個月）。3年和5年OS分別為91.6%和84.2%。三組間的OS沒有顯著差異（P=0.150）。手術切除範圍和術中腫瘤破裂是OS的獨立預後因素。

結論：不規律服用伊馬替尼導致高危GIST患者的PFS更短，但未影響OS。RO切除、防止術中腫瘤破裂可延長患者生存。

伍小軍、肖斌毅

這篇文章研究結果雖然在大家的預期內，是真實世界的數據，也再次給出了國人的數據，但覺得立意確實稍顯陳舊，研究方法也不算新穎，且這單中心10年以上的數據也不夠大；我們知道R0切除術後輔助化療能夠延長PFS時間，最早的Z9001和SSG XVIII研究就得出的結論，早已是業界共識，其長期隨訪結果，國內的回顧性研究都支持這個結果。另外的一個問題是存在概念混淆，我們知道“高危患者”和“輔助化療”均是針對R0切除的GIST患者，作者首先提到研究對象是完整切除的患者，但本文納入的患者包含了R1和R2切除的患者，是作者疏忽，還是......；其次，作者將“不規律服藥”定義為停藥超過1個月，感覺有點籠統，理解是中斷1次超過1月，還是中斷幾次共計超過1月來算是不規律？如何具體定義這一點還是值得商榷。

8. 雙期增強CT鑑別胃腸間質瘤與胃神經鞘瘤 ✴✴✴

Differentiation of Gastric Schwannoma From Gastric Gastrointestinal Stromal Tumor With Dual-Phase Contrast-Enhanced Computed Tomography

Ruimin Li, Hualei Gan, Shujuan Ni, et al.

Department of Radiology, Fudan University Shanghai Cancer Center

J Comput Assist Tomogr 2019, DOI: 10.1097/RCT.0000000000000902

IF: 1.394

摘要：

目的：探討胃神經鞘瘤與胃腸間質瘤的CT鑑別診斷徵象。方法：回顧性分析103例經病理證實的胃神經鞘瘤（n=23）或胃腸間質瘤（n=80）患者的CT表現。分析其性別、形態、位置、邊緣、生長方式、增強模式、壞死、鈣化、潰瘍和胃周淋巴結情況。記錄患者年齡，測量腫瘤短徑、長徑和強化程度。統計學分析受試者操作特徵曲線，計算敏感性和特異性。結果：女性、年齡小於57.5歲、圓形或卵圓形態、外生性生長、均勻強化、無壞死、胃周腫大淋巴結以及動脈期強化CT小於15.4HU，是鑑別胃腸間質瘤和胃神經鞘瘤的顯著性指標（P<0.05）。結論：雙期增強CT有助於區分胃神經鞘瘤和胃腸間質瘤。

醫學影像科 唐磊教授

一項接地氣、貼近臨床應用的研究，對胃GIST和胃神經鞘瘤的鑑別診斷徵象進行了總結，可供我們在日常工作時參考。研究提到80例GIST患者中有兩例存在淋巴結轉移，但徵象分析中提到所有GIST均未發現胃周淋巴結，不知是否為隱匿性小淋巴結轉移，如能說明則更好。研究發現動脈期CT可區分GIST與神經鞘瘤，前者強化更高些（21.70HU vs. 14.83HU），而靜脈期區則分不開（35.38HU vs. 32.60HU），但是給出的絕對值都偏低，GIST作為富血供腫瘤，一般靜脈期強化CT值在60HU甚至80HU以上，本組80例患者的平均CT值僅在35.38HU，不知是否與所測ROI包含了壞死成分有關，可惜研究方法中並未對ROI畫取的位置進行具體說明；如果僅測量高強化活性區，兩類腫瘤的靜脈期強化CT值可能會出現統計學差異。另外，本研究也

9. 腦啡肽原的高表達對於胃腸道間質瘤患者預後有利 ✴✴✴

High expression of proenkephalin is associated with favorable outcomes in patients with gastrointestinal stromal tumors

Defeng Tang, Tianlong Ling, Yangyang Wang, Hui Cao

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胃腸外科，上海交通大學醫學院附屬同仁醫院普外科

Cancer Management and Research 2019:11 6681–6690. http://doi.org/10.2147/CMAR.S202044.

IF: 2.243

摘要：

目的：闡明腦啡肽原(proenkephalin, PENK)對於預測胃腸道間質瘤患者(gastrointestinal stromal tumor, GIST)預後的價值。

方法：利用268名GIST患者術後的腫瘤樣本進行分析。一是分析患者的臨床特徵與腫瘤組織中PENK表達情況的相關性；二是利用患者的術後總體生存期(overall survival, OS)和無進展生存期(progression-free survival, PFS)進行生存預後分析，闡述PENK作為GIST患者預後指標的價值。

結果：研究發現，中、低危GIST患者較高危患者的腫瘤組織中PENK蛋白的表達量更高(p<0.05)，而且PENK蛋白的表達量與腫瘤大小、核分裂象及腫瘤是否破裂有相關性(p<0.05)。生存分析發現PENK蛋白的高表達預示著GIST患者的預後更好，且PENK的表達量可以作為預測患者預後的獨立預測因子。

結論：PENK的表達量與GIST患者術後危險度分級相關，可以作為一個新的腫瘤標誌物，並且PENK在GIST中可能發揮著腫瘤抑制分子的作用。

上海交通大學醫學院附屬

我們知道，在胃腸道間質瘤中已經發現了非常重要的腫瘤標誌物，如KIT、PDGFRA、DOG-1等等，可以作為很好的診斷GIST的病理指標；但非常可惜的是，能夠表明腫瘤惡性程度及預測患者預後的標誌物還鮮有發現，這就是這篇文章的一個非常重要的意義。本文的作者利用了非常豐富的臨床資源，包括GIST患者的新鮮組織，以及包含268例擁有完整預後資料的GIST患者的樣本庫等等，提出了一個新的腫瘤標誌物——腦啡肽原。通過作者的反覆論證，可以看出PENK與GIST患者的病理特徵、危險度分級和生存預後都密切相關，的確可以作為一個合適的腫瘤標誌物來預測患者預後以及判斷腫瘤惡性程度。這也令我非常好奇，PENK蛋白在GIST中究竟發揮著什麼樣的具體作用？這裡順便提一些我自己的想法，正如文章中討論部分著重講的，腦啡肽原是腦啡肽的前體，那麼在GIST中腦啡肽的表達量與腫瘤的惡性程度是何關係，是否是因為腦啡肽原的累積導致腦啡肽的合成減少，從而影響GIST的惡性進展。另一方面，我們知道GIST的前體細胞為卡哈爾間質細胞，是一群位於胃腸道的節律細胞，其大量存在於胃腸道神經叢的附近，那麼作為神經源性分子的腦啡肽原在GIST中發揮的作用是否有神經的參與？本文的作者在討論部分也提到了許多關於PENK發揮作用的機制的推測，相信也一定對此做了不少的工作，我們期待有更加完善的研究報道來論證PENK蛋白在GIST當中的重要性，也可以為闡明GIST的惡性行為機制提供新的思路。

10. 2002年至2014年中國上海肉瘤的發病率和死亡率。 ✴✴

Incidence and Mortality of Sarcomas in Shanghai, China, During 2002-2014.

Pingping B, Yuhong Z, Weiqi L, et al.

中國上海市疾病預防控制中心腫瘤防治科

Front Oncol. 2019 Jul 17;9:662. doi: 10.3389/fonc.2019.00662.

IF: NA

[摘要]：

背景：肉瘤是一組罕見但致命的惡性腫瘤。本研究旨在全面描述上海市2002-2014年肉瘤的發病率和死亡率。

方法：資料來源於上海市腫瘤登記處。納入所有被診斷為肉瘤的新病例和所有肉瘤導致的死亡病例。分析了肉瘤發病率和死亡率的特點。年齡標準化率（ASR）由世界標準人口調整。通過結合點分析評估趨勢。

結果：共查出9440例病例。所有肉瘤合併的ASR為3.4/105。女性（3.5/105）的肉瘤發生率與男性（3.4/105）相似。除“未另行定義”的肉瘤（NOS）外，最常見的組織學亞型為胃腸間質肉瘤（GISS）（14.8%），其次為纖維肉瘤（7.2%）、成脂細胞瘤（6.7%）、平滑肌肉瘤（6.5%）和骨肉瘤（5.3%）。在這些病例中，87.9%位於軟組織肉瘤（STS），12.1%位於骨和關節（骨肉瘤）。STS和骨肉瘤的ASR分別為2.8/105和0.6/105。所有STS的發病率均隨年齡呈指數增長，骨肉瘤的發病率在0-19歲時最高。2002-2014年間死亡42

結論：本次人群研究是上海市首次根據解剖部位和組織類型進行肉瘤流行病學研究。肉瘤的多樣性和罕見性表明有必要獲得更詳細的數據。

上海交通大學醫學院附屬

糾結了半天這篇文章要不要點評，一來因為流行病學研究方法和術語實在是門外漢，二來因為其中涉及GIST的內容其實不多，但是考慮到國人GIST的流行病學數據有限，最終還是決定把這篇文章拿出來和大家分享。只關注GIST的讀者只需要關注以下幾點：1. GIST的ICD-O-3編碼是M8936；2. GIST是肉瘤中最常見的類型，佔所有肉瘤的14.8%；3. 所有肉瘤的ASR是3.4/105，換算下來GIST的ASR應在0.5/105左右，這個數據似乎較2014年復旦大學統計教研室趙耐青教授發表的數據要低（1.28/105），但還是要高於我國山西的流行病學數據。但是由於本人對流行病學術語沒有什麼研究，不知道理解上是否有問題。如果是

百家爭鳴

1. 定量質譜成像揭示了胃腸間質瘤肝轉移中伊馬替尼缺失與突變狀態無關 ✴✴✴

Quantitative Mass Spectrometry Imaging Reveals Mutation Status-independent Lack of Imatinib in Liver Metastases of Gastrointestinal Stromal Tumors

Abu Sammour D, Marsching C, Geisel A, et al.

Center for Mass Spectrometry and Optical Spectroscopy (CeMOS), Mannheim University of Applied Sciences, Paul-Wittsack-Str. 10, 68163, Mannheim, Germany.

Sci Rep. 2019 Jul 23;9(1):10698. doi: 10.1038/s41598-019-47089-5.

IF: 4.011

摘要：

質譜成像（MSI）是一種運用於生命科學和藥物研究中對非標藥物分佈進行高空間分辨率研究的技術。作者在該研究中首次將MALDI-qMSI技術用於臨床樣本中藥物攝取與分佈研究，分析了27名經活檢證實為胃腸間質瘤（GIST）患者接受伊馬替尼治療後的56個腫瘤樣本和配對非腫瘤樣本。為了進行驗證，作者將MALDI-TOF-qMSI與傳統的基於UPLC-ESI-QTOF-MS的組織提取物定量和超高分辨率MALDI-FTICR-qMSI進行了比較。我們引入了一種新的基於含藥面積計算評估的非線性藥量校準模型，該模型能夠更好地進行數據擬合和評估固有方法的非線性。伊馬替尼組織空間圖顯示，儘管附近相應的健康肝組織中伊馬替尼含量超過了定量限度（LOQ），但藥物滲透到肝轉移瘤中的效率顯著降低，這為與突變狀態無關的繼發耐藥提供了證據。綜上所述，這些發現強調了MALDI-qMSI在研究腫瘤分子靶向治療的空間分佈上的重要應用，即作為正交術後方法，評估藥物分佈對耐藥的影響。

現單位：中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院

高靜研究員

這篇文章中提到的一些成像技術細節對筆者有點挑戰，但不影響理解全文精髓。說到製藥業，不得不提德國的Carsten hopf教授，藥物應答成像的首創者，致力於以各種MALDI-MS為基礎開展藥物發現、學術研究並解決製藥工業的技術問題。這篇文章從技術到臨床應用，感覺離用於臨床為時不遠，可以根據靶向藥物攝取和分佈情況為耐藥提供依據。在抗腫瘤藥物研究中，藥物進入腫瘤的能力一直是關鍵問題，相對於我們熟知的組織勻漿後通過生物技術分析藥物含量的方法，MSI技術在瞭解腫瘤異質性和腫瘤微環境的空間結構上更具優勢。目前qMSI技術已被應用在研究小鼠腫瘤組織和周圍環境的藥物分佈和藥理毒理上，該方法可以有效評估腫瘤高度變異性和腫瘤內異質性以及高度異質性藥物分佈，但是我們很少將qMSI運用到臨床上。該文章正是基於qMSI技術，以容易產生伊馬替尼耐藥的GIST患者腫瘤及周圍組織為研究對象，構建了一種基於含藥面積的非線性迴歸校正模型，通過比較三種MS技術的測量結果，發現了GIST肝轉移瘤中伊馬替尼的缺失與突變狀態無關，並證實了該方法在臨床中藥物研究的可行性，從而為後續的臨床藥理學研究提供了新策略。

2. 胃腸間質瘤風險參數的最佳閾值 ✴✴✴

Optimal thresholds of risk parameters for gastrointestinal stromal tumors

Sander B, Cameron S, Gunawan B, et al.

Institute of Pathology, University Medical Center Göttingen, Göttingen, Germany.

Eur J Surg Oncol. 2019 Aug 12. pii: S0748-7983(19)30621-3.

IF: 3.379

摘要：

背景：胃腸間質瘤（GIST）是胃腸道中最常見間葉源性腫瘤，具有高度的復發潛能。腫瘤大小和核分裂數（MI）是預測GIST患者轉歸的主要風險因素。最近的風險分層方案包括腫瘤大小以2cm、5cm和10cm作為閾值，以及每50個高倍鏡視野（HPF）中5個、10個核分裂數作為閾值。但是，驗證這些數字的數據很少。方法：通過窮舉迴歸樹分析，最大選擇的秩統計和生存差異分析，對161名患者的初始GIST群體進行自助採樣，平均隨訪44個月，本文分析了使用腫瘤大小和MI的當前分層方案。結果：/結論：在4-5cm和10-11cm的腫瘤大小和核分裂數分別為每50HPF約5個和10個的核分裂數中觀察到最佳分層復發風險的閾值。雖然這些數據驗證了GIST風險分層中使用的規模和MI的典型閾值，但在對GIST進行分類時，應考慮過渡區域以及近年來提出的不同分類方案之間這些閾值的實施差異。

很慚愧，這篇文章筆者沒看懂，此項研究運用一種新的統計方法計算胃腸間質瘤主要病理參數的重要性，正是這種新的統計方法筆者看不明白。研究結果是，腫瘤大小和核分裂數，現有的閾值5cm、10cm或者5/50HPF、10/50HPF仍然是一個比較好的選擇，進一步證實了閾值劃分的臨床實用性。危險度分期一直都是臨床關注的焦點，因為現行的危險度分期並不完美，而現在進入了輔助治療時代又很難獲得準確的復發時間與幾率。筆者認為國內倒是有條件在此領域做些貢獻，在多箇中心進行收集未行輔助治療患者的完整資料進行分析，提出更科學可靠的危險度分期，但需要大範圍的合作方能完成。

3. 與胃腸道間質瘤伴隨的惡性腫瘤的發病率、部位和類型的分析 ✴✴✴

Frequency, localization, and types of gastrointestinal stromal tumorassociated neoplasia

Johanna Waidhauser, Anne Bornemann, Martin Trepel, Bruno Märkl

Institute of Pathology and Molecular Diagnostics, University Medical Center Augsburg, Stenglinstrasse 2, Augsburg 86156, Germany. [email protected]

摘要：

背景：近年來，越來越多的證據表明第二腫瘤與胃腸道間質瘤（GIST）有關。已經發表的許多病例報告，主要是回顧性研究和一些評論。然而，據我們所知，目前還沒有對現有數據進行系統性的回顧或薈萃分析。

目標：儘可能完整地編制與GIST相關的所有報告的第二腫瘤的彙編，並系統分析已發表的關於GIST相關腫瘤的頻率、定位和類型的研究。

方法：我們在MEDLINE和EBSCO數據庫中使用gist/secondary、synchronous、coident/tomor等做為關鍵詞進行了文獻檢索。由兩位作者根據合適的主題、語言和出版標準進行篩選。

結果：最初發現了3042份文獻，經刪除重複項後，保留1631篇，選擇130篇論文；其中22篇為最少20名患者的原始研究，108篇為病例報告。在22項選定的研究中，共有12050名患者，可計算出20%的GIST相關腫瘤的總髮生率。第二種腫瘤多見於胃腸道（32%），男性和女性泌尿生殖道（30%）。與其他腫瘤相關的GIST的危險度風險評分明顯低於無相關腫瘤的GIST。

結論：在首先的系統性回顧中，我們可以證實先前報道的GIST與其他腫瘤之間的非巧合關聯。是否存在潛在因果關係的問題需要進一步調查。我們的數據表明，即使是疾病進展風險很低的GIST，也應及時篩查第二腫瘤。

普外科 吳欣教授

這是一篇有關伴隨GIST的第二原發腫瘤的發病率、部位和類型的回顧性分析。以往發表的文章多是病例報告，沒有對現有數據進行系統性的回顧或薈萃分析。通過作者的薈萃分析，確實有些結果令人感興趣。首先證實先前報道的GIST與其他腫瘤之間的非巧合關聯。GIST患者中的二次腫瘤發生率20.1%，且男性患者佔優勢，50%的二次腫瘤與GIST同時發生，26%的發生在GIST之前，24%的被診斷為GIST之後。二次腫瘤發生部位最常見的是胃腸道（32%），其次是泌尿生殖道和女性生殖道（30%），另外10%的腫瘤出現在胸部，6%分別出現在肺部和血液和淋巴系統。而發生二次腫瘤的GIST危險度風險評分明顯更低。眾所周知，一生中兩次被診斷為癌症的概率估計在2%到17%之間（包括綜合徵或家族傾向性），與這個數字相比，我們在GIST患者中發現的第二個腫瘤的發生率明顯高於預期。目前研究認為一個病人多發腫瘤的原因有幾個，例如相似的危險因素、環境因素或遺傳傾向等，在散發性GIST病例中，沒有明確確定上述因素。在伴隨第二腫瘤患者的GIST基因突變（如c-kit或pdgfrα基因）的發生率與之前報道的GIST相似。有研究者認為伊馬替尼時代的GIST患者中繼發腫瘤的發生率高於伊馬替尼之前的患者，最可能的原因是即使是晚期GIST患者通過應用伊馬替尼或二線酪氨酸激酶抑制劑，使生存期明顯延長。但我們也應看到，大約75%的相關腫瘤是在GIST之前或與GIST同步診斷的；而且，並非所有提前診斷為GIST的患者都接受了伊馬替尼治療。因此，為了瞭解GIST相關腫瘤發病率升高的潛在原因，還需要進一步研究。而且在GIST隨訪檢查中發現另一個腫瘤的可能性更高，提示我們即使是疾病進展風險很低的GIST，也應定期複查，及時篩查發現第二原發腫瘤。

4. 伊馬替尼對小腸及結直腸GIST患者生存及治療的影響 ✴✴✴

The Impact of Imatinib on Survival and Treatment Trends for Small Bowel and Colorectal Gastrointestinal Stromal Tumors.

Almaazmi H, Stem M, Lo BD et al.

Colorectal Research Unit, Ravitch Colorectal Division, Department of Surgery, The Johns Hopkins University School of Medicine, 600 N. Wolfe Street, Blalock 618, Baltimore, MD, 21205, USA.

J Gastrointest Surg. 2019 Aug 6. doi: 10.1007/s11605-019-04344-4. [Epub ahead of print

IF. 2.686

摘要：

背景：評估2008年伊馬替尼批准應用於GIST術後輔助治療後小腸和結直腸GIST的治療趨勢及總生存的變化。方法：收集NCDB（2004-2015）中診斷為小腸或結直腸GIST的患者數據，主要研究目標是5年及10年的OS。根據腫瘤部位，年代（伊馬替尼前，伊馬替尼後）及治療類型進行分層分析。應用K-M生存曲線，Log-rank，及Cox模型進行OS分析。結果：共計收集了8441例病例（小腸佔81.66%，結直腸佔18.34%）。根治性切除是最常見的治療方法（小腸為42.33%，結直腸為38.69%）。小腸GIST患者手術聯合靶向治療率在2008年前為31.76%，2008年後提高至40.43%（P<0.001）,和OS相關(HR 0.73, 95%CI 0.59-0.89， p=0.002)。小腸GIST患者的5年OS(69.83%)及10年OS(47.68%)優於結直腸GIST患者(分別為61.33%和45.39%, p<0.001)。根據治療類型，腫瘤大小進行分層分析仍提示小腸GIST的OS優於結直腸GIST(p<0.001)。

結論：結直腸GIST預後優於小腸GIST患者，根治性手術是最常見的治療手段，靶向治療可提高小腸GIST患者的OS，但未改善結直腸GIST的療效。未來需對結直腸GIST的生物學行為進行深入研究。

周燁教授

本文選擇了美國的國家癌症數據庫的數據進行分析，作者把2008年作為一個時代的劃分年份，主要依據2008年FDA批准伊馬替尼應用於術後輔助治療，即2008年以後除了低危患者，部分中危患者，靶向治療覆蓋了其他所有的GIST患者中。可以看到2008年以後綜合治療患者的比例明顯上升，患者的OS也不斷提高，當然患者OS的改善也和二線，三線藥物的上市有關。可以看到2008年後小腸GIST患者的OS得到了改善，但是結直腸GIST患者並沒有因為靶向藥物的應用使得預後改善。仔細閱讀發現結直腸GIST的局部切除術比例非常高，達到20%以上，包括切除活檢，腫瘤摘除術等，對於原發性GIST，局部治療的不足可能會影響患者的預後。同時由於數據庫中無法提供很多細節，包括腫瘤的核分裂相，具體的靶向藥物，無法區分靶向藥物作為輔助治療抑或新輔助治療，無復發生存時間等，因而文章的有些分析還顯不足。

5. 機器人胃GIST切除的安全性和腫瘤學結局--單中心報道 ✴✴

Safety profile and oncological outcomes of gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs) robotic resection: single center experience

Maggioni C, Shida A, Mancini R, et al.

Division of Robotic General Surgery, San Giovanni Addolorata Hospital, Rome.

Int J Med Robot. 2019 Aug 9:e2031. doi: 10.1002/rcs.2031

IF:1.94

摘要:

文章單中心回顧了6例胃GIST接受機器人輔助手術的病例，以初步探討其安全性(中轉率/併發症發生率和住院時間)、腫瘤學結局(切緣和複發率) 和可行性(手術時間和技巧)

結果:平均手術時間和住院時間分別為173±39分鐘和3±1天。中轉開腹手術或腹腔鏡手術為0，無手術中和術後併發症(平均隨訪12個月)。在所有病例中，均為R0切除。

結論:本研究支持機器人輔助手術的應用。因為解剖手縫重建可以避免胃變形，同時腫瘤學(100% R0)和安全性結果鼓勵其使用。建議進行更大樣本量研究，以證實機器人手術的安全性和可行性。

中山大學一附院胃腸外科

張信華教授

儘管缺乏高級別證據支持，但GIST腹腔鏡手術已經普遍應用。NCCN指南推薦在有經驗的中心對適宜部位（胃底、胃大彎、空迴腸等）應用腹腔鏡手術以減少病人痛苦，加速康復。機器人手術作為腹腔鏡手術的特殊形式，已經在胃和大腸癌手術中證實了其有效性和安全性，基本與腹腔鏡無異，而且在特定部位（盆底）和特殊操作（手法縫合或血管重建）中可能更有優勢。本人機器人GIST手術經驗有限。但居然6例就可以總結髮SCI，還接近2分，感覺有些討巧。有經驗的中心，從適宜部位開始，採用機器人手術進行GIST切除，再逐步發揮機器人局部顯露以及縫合的優勢，進行賁門部位局部切除後整形縫合或者直腸超低前切除，應該可行。只是希望我們每位術者，都能夠重視GIST容易破潰和種植的特點，盡力避免器械碰觸腫瘤--機器人缺少力反饋，較之腹腔鏡器械的碰觸，更容易導致包膜破潰。個人一直反對體積較大的GIST應用腔鏡切除，也是這個原因。此外，進腹時，就應該先手持鏡頭進行全腹部探查，然後再把鏡頭固定在機器臂上，避免漏探查。

6. 十二指腸胃腸道間質瘤：需要根治性切除嗎？✴✴✴

Duodenal GI stromal tumors: Is radical resection necessary?

Abhineet Uppal MD；Mansen Wang PhD；Trevan Fischer MD；Melanie Goldfarb MD,

Department of Surgical Oncology, John Wayne Cancer Institute at Providence Saint John’s Hospital, Santa Monica, California 2Medical Data Research Center, Providence Saint Joseph’s Health, Portland, Oregon

Uppal A, Wang M, Fischer T, Goldfarb M. Duodenal GI Stromal Tumors: Is Radical Resection Necessary? J Surg Oncol. 2019;1‐6. https://doi.org/10.1002/jso.25672

IF: 3.1

摘要：

背景與目的：十二指腸胃腸道間質瘤（GIST）是一種罕見的且具有手術挑戰性的腫瘤，切除術後的長期結果缺乏大宗的研究結果。這項研究使用國家癌症數據庫（NCDB）來評價十二指腸GIST根治切除的決定因素，以及十二指腸局部切除與十二指腸根治切除對總生存率（OS）的影響。方法：對2004-2014年非轉移性十二指腸腸間質瘤患者進行NCDB問卷調查。根治性切除的預測因子是根據腫瘤累及程度分層的多變量logistic迴歸來確定的。採用Cox比例迴歸分析確定了與OS相關的因素。結果：在研究中心治療中，尺寸大於5釐米，十二指腸外浸潤與根治性切除相關。多變量分析顯示，根治性切除與OS降低相關（HR，1.93；P<0.03）。全身治療、十二指腸外侵犯、分級、分期、有絲分裂和接受全身治療均不影響OS。結論：在控制腫瘤因素和系統治療後，十二指腸GIST的局部切除與根治性切除相比，具有更好的OS。腫瘤侵襲性的傳統指標與根治性切除相關，但與OS無關。因此在手術可行時，十二指腸腸間質瘤切除應考慮局部切除。

周永建教授

十二指腸胃腸道間質瘤十分的罕見，進行根治性切除手術增加了手術的難度與風險、術後併發症；目前缺乏大宗的病例研究比較十二指腸局部切除與根治性切除的優劣。Abhinee教授通過對美國國家癌症數據庫（NCDB）這些結果表明，在可行的時候，對十二指腸腸間質瘤患者應考慮局部切除。在福建協和醫院胃腸道間質瘤的相關手術中，對十二指腸GIST的病例數據也是相當有限，十二指腸根治性切除的手術難度大，術後併發症多，結合GIST的生物學特性，我們也並不推崇進行根治性切除。同時低危患者的手術切緣也並不影響患者的總體生存期，術後病理提示切緣陽性的患者也可通過伊馬替尼降低手術復發轉移的風險。本研究的總結，也同我們在臨床中認識是想一致的，局部切除在減瘤的同時更好的控制了正常解剖提高患者OS，而根治性切除在術後併發症上有明顯的劣勢，同時根治性切除教局部切除在都獲得R0切除時並沒有給患者帶來收益。因此，同本研究的觀點一樣，我們支持在獲得R0切除的基礎上進行併發症較少的十二指腸局部切除手術。同時也需要進行充分的術前評估，是否在術中因腫瘤浸潤需要進行根治性切除的可能性。

7. 胃腸道間質瘤的免疫微環境特徵顯示與免疫檢查點抑制劑反應相關的基因表達模式 ✴✴✴

Immune microenvironment profiling of gastrointestinal stromal tumors (GIST) shows gene expression patterns associated to immune checkpoint inhibitors response.

Pantaleo MA, Tarantino G, Astolfi A, et al.

"Giorgio Prodi" Cancer Research Center (CIRC), University of Bologna, Bologna, Italy.

Oncoimmunology. 2019 Jun 4;8(9):e1617588.

IF: 5.333

摘要：

研究採用免疫組化和電腦模擬分析方法，對GIST免疫譜進行了研究，探討了免疫治療的可行性。研究對31個Kit/PDGFRA突變GIST的基因表達譜進行分析，評價腫瘤微環境和免疫治療預測特徵，如擴展的γ干擾素誘導的免疫特徵（EIIS）和T細胞炎症特徵（TIS）。GEP和IHC結果支持在GIST中存在免疫浸潤現象，CD4+和CD8+T細胞和M2巨噬細胞的優勢與黑色素瘤免疫微環境顯著相似。EIIS基因在大多數GIST樣本中均有表達，與PD-L1丰度呈正相關（P<0.0001）。在PD-L1和CD8A（p<0.0001）或CD8B（p=0.0003）之間也發現了共表達。此外，GIST的TIS中位數評分在癌症基因組圖譜數據集的65%和70%之間，同時在抗PD-1/PD-L1反應的腫瘤範圍內。對基因表達綜合數據庫GIST樣本的分析證實，伊馬替尼通過抑制kit和PDGFRA下調PD-L1和IRF1的表達，從而有助於對抗GIST抑制的適應性免疫反應。GIST中存在豐富的免疫浸潤，同時存在TIS和EIIS，表明GIST可能受益於與酪氨酸激酶抑制劑聯合使用的免疫治療。

消化腫瘤內科 李健教授

儘管對基礎研究缺乏深入的認知，但看到這篇GIST免疫微環境的文獻，還是在未告知月評小夥伴的情況下，自己毫不猶豫的截留了。我們欣喜於高效的kit/PDGFRA抑制劑BLU-285與DCC-2618的即將到來，但我們同樣鬱悶於免疫治療在GIST領域的舉步維艱，現有的GIST免疫治療數據均不理想，因此這篇研究又再次點燃了人們對免疫治療的期望。至少我們能看到GIST不是冷腫瘤，它存在著明顯的免疫浸潤現象，並且其TIS評分與其它實體瘤相比顯然處於免疫檢查點抑制劑應治療有效的範圍內。但基礎研究的發現與臨床試驗的數據並不吻合，筆者仔細閱讀了文章的討論部分，遺憾的是也沒有找到作者對此清晰的分析，想起了一句話：可以相信別人，但不能指望別人！文章至少再次給予了人們去繼續開展基礎研究的信心，存在著免疫治療適合的土壤，存在著與TKI明確的協同效應，但為什麼沒有能轉化為真正的臨床獲益？如果這個問題解決了，相信會為GIST患者的治療帶來一片更加廣闊的天地！

未點評文獻列表

1. Am J Ophthalmol Case Rep. 2019 Aug 3;16:100528. doi: 10.1016/j.ajoc.2019. 100528. eCollection 2019 Dec.

Orbital metastasis from a gastrointestinal stromal tumor: A case report.

Yu Y1, Ji X1, Li W1, Wu C1.

Department of Ophthalmology, Yijishan Hospital of Wannan Medical College, Wuhu, 241000, China.

2. Cureus. 2019 Jun 10;11(6):e4868. doi: 10.7759/cureus.4868.

The Bleeding Bowel: A Rare Case of Neurofibromatosis Type 1-associated Gastrointestinal Stromal Tumor in a Young Male.

Kalayanamitra R1, Shahid Z2, Shah N3, Patel R3, Jain R3.

Emergency Medicine, Penn State Health Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, USA.

3. Hered Cancer Clin Pract. 2019 Aug 9;17:23. doi: 10.1186/s13053-019-0124-6. eCollection 2019.

Germline c.1A>C heterozygous pathogenic variant in SDHA reported for the first time in a young adult with a gastric gastrointestinal stromal tumour (GIST): a case report.

Carrera S1, Beristain E2, Sancho A3, Iruarrizaga E3, Rivero P3, Mañe JM3, López Vivanco G3.

Hereditary Cancer Genetic Counseling Unit- Medical Oncology Department, Cruces University Hospital, Plaza de Cruces s/n., 48903 Baracaldo, Bizkaia Spain.

4. Surg Case Rep. 2019 Aug 13;5(1):130. doi: 10.1186/s40792-019-0690-x.

Gastrointestinal stromal tumor coexisting with disseminated peritoneal leiomyomatosis.

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Intestinal tumors in neurofibromatosis 1 with special reference to fatal gastrointestinal stromal tumors (GIST).

Ylä-Outinen H1,2, Loponen N1, Kallionpää RA1, Peltonen S3, Peltonen J1.

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