Pubmed GIST文献月评第三十三期（Aug 2019）

本期GIST月评检索了来自Pubmed 2019.07.26-2019.08.25的GIST相关文献，剔除仅发表摘要与非英文论文，共31篇，其中中国学者GIST文献11篇（包括来自宝岛台湾的一篇文献）。本期月评选择20篇文献进行重点点评，另有11篇文献列表！

本期重点推荐包括：CDK4/6抑制剂三线治疗GIST II期研究、多靶点抑制剂凡德他尼治疗儿童与SDHB缺陷型GIST II期研究；欧文斌教授团队发现JUN可能通过介导Cyclin D1过表达导致KIT- GISTs对伊马替尼耐药；台湾团队发现核KIT驱动的NFKBIB-RELA-KIT自动调节环，有可能成为KIT表达的伊马替尼耐药GIST的联合治疗靶点。每篇文献按照推荐程度予以评星✴，供大家参考。

本期文献检索得到了来自范雯霏女士与诺华医学部郭小丹女士的大力帮助，并由北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科刘丹博士与范雯霏女士协助文字排版，特表感谢。

GIST重量级

1. 帕博西尼在对伊马替尼和舒尼替尼耐药的难治性GIST患者中的疗效和安全性：一项生物标志物驱动的II期研究 ✴✴✴✴

Activity and Safety of Palbociclib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Refractory to Imatinib and Sunitinib: A Biomarker driven Phase II Study

Toulmonde M, Blay JY, Italiano A et al.

Department of Medical Oncology, Institut Bergonié, Bordeaux, France.

Clin Cancer Res 2019;25:4611–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3127

IF: 8.911

背景：

伴有CDKN2A基因缺失的GIST患者通常侵袭性更强。帕博西尼（Palbociclib）是一种CDK4抑制剂，临床前研究显示，在P16/ CDKN2A缺失的肿瘤中具有一定的疗效。CYCLIGIST研究是一项关于帕博西尼治疗CDKN2A基因缺失(中心评估)的晚期GIST患者的多中心单臂II期临床研究。本研究的纳入标准为不可切除的局部晚期、转移性成人GIST患者，至少对伊马替尼和舒尼替尼均耐药。依据RECIST 1.1标准评估疗效。给药方案为28天1周期，125mg QD d1-21，然后停1周，直至PD或毒性不可耐受。主要研究终点为4个月的无进展比例。

2014年2月至2016年7月间，研究从法国8大肉瘤治疗中心收集了71例GIST患者的标本，通过CGH(比较基因组学杂交)分析发现33例CDKN2A基因缺失阳性，其中29例(41％)符合入组条件，接受了帕博西尼治疗，22例患者达到了主要疗效评估终点，17例患者(59%)完成了至少2周期的治疗，4例患者下调剂量至100mg，并且1例患者剂量下调至75mg。其中25例患者(86.2%)出现药物相关的1-2级AEs，12例(41.4%)出现了3–4级AEs；计划内的中期分析显示，22例可评估的患者中19例（86.4%）在4个月内出现PD；CDKN2A基因状态与OS和既往治疗无关；转化研究提示CCNE1的上调或CDKN1A/P21、LRRC3B的下调可能是帕博西尼耐药的机制。

刘秀峰教授

这是一项生物标志物驱动的II期研究，假设GIST患者发生CDKN2A缺失突变会引起染色体的不稳定和更差的预后，而抑制CDK4/CCND1的活化会取得较好的疗效，但86.4%患者在4个月内出现疾病进展，提示本研究未达到预期的终点。

就本研究阴性结果的解读，作者认为：①这些患者既往接受了多线的治疗，中位为4线治疗，一般状况欠佳；②停用KIT/PDGFR抑制剂加速了肿瘤的生长；③ 通过对帕博西尼的药理研究发现，相关基因的下调表达可能导致GIST对CDK4/6抑制剂耐药。

CDKN2A基因位于人类9号染色体上(9p21.3)，负责编码p16Ink4A和p14ARF两种蛋白，缺失突变是多种肿瘤快速生长的分子机制。国内上海交通大学附属仁济医院曹晖教授的团队早在2010年便对此进行了研究(中华胃肠外科杂志,2010,13(10):762-765)。套用一下曹教授的观点，本研究并没有交代CDKN2A突变是纯合子突变(无效信息)还是LOH。即便是LOH改变，可能也只是抑癌基因表达缺失机制中的一个遗传学改变环节，可能还有更多表观遗传学机制的参与。

寻找伊马替尼和舒尼替尼之后的三线及以上治疗方案一直是本领域的难点，国内同道也有诸多尝试。二线以后的GIST患者本身一般状况就差，试验的设计和实施难度可想而知。而一些所谓的生物标志物驱动的研究到底驱动了谁，可能真的需要我们冷静思考，有条件倒不如用NGS、分子影像等实时手段驱动。

2. 一项凡德他尼（ZD6474, Caprelsa â）应用于儿童和成人琥珀酸脱氢酶缺乏型胃肠间质瘤的二期临床试验。✴✴✴✴

A Phase II Trial of Vandetanib (ZD6474, Caprelsa â) in Children and Adults with Succinate Dehydrogenase Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor.

Glod J1, Arnaldez FI2, Wiener L3, Spencer M3, Killian JK4, Meltzer PS5, Dombi E6, Derse-Anthony C3, Derdak J3, Srinivasan R7, Linehan WM8, Miettinen M9, Steinberg SM10, Helman LJ11, Widemann BC12.

Pediatric Oncology Branch, National Cancer Institute [email protected].

Clin Cancer Res. 2019 Aug 22. pii: clincanres.0986.2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0986. [Epub ahead of print]

IF:8.32

摘要：

目的：胃肠间质瘤（GIST）对细胞毒性化疗和放疗不敏感。大多数儿童型GIST是KIT和PDGFRA野生型（WT GIST），并且缺乏琥珀酸脱氢酶的表达（dSDH GIST）。我们测试了凡德他尼（vandetanib）一种口服的VEGFR2、EGFR和RET小分子抑制剂在dSDH GIST患者中的作用。实验设计：根据连续给药计划（1个周期28天），进行凡德他尼的II期临床研究（对18岁以上患者每日一次口服300 mg，对18岁以下患者每日一次，给与100 mg/m2剂量），以评估dSDH GIST患者的临床疗效（按照RECIST v1.1标准中的部分和完全缓解率）。该研究SimonⅡ 期临床研究最优化二阶段设计（预计缓解率25%，脱失率5%）：如果在第一阶段中有1/9以上的患者有反应，则将入组病例扩大到24名患者，如果有3/24以上患者有反应，则认为凡德他尼是有效的。结果：9例（7名女性，2名男性）转移性GIST患者（中位年龄24岁，范围11-52岁）入组。最初五名成人患者中，有三名出现了治疗相关毒性反应。在方案修正后，两名成人患者接受了200mg/次的剂量治疗，药物耐受性有所改善。两名入组的儿童患者（小于18岁）没有出现治疗相关的毒性反应。未观察到部分或完全缓解的疗效反应（中位治疗周期为4，范围2-18）。结论：成人dSDH GIST患者对每日300mg剂量的凡德他尼耐受性不好。9名患者中有2名患者延长了疾病的稳定状态，但未观察到部分或完全缓解反应，因此凡德他尼在dSDH GIST治疗中不被认为是有效的。

高志冬副教授

进入伊马替尼等激酶抑制剂治疗时代以后，绝大多数胃肠间质瘤患者得到了很好的治疗效果。然而对于大约85%的儿童GIST和10%左右的成人GIST无c-kit/PDGFRA 基因突变，为野生型GIST。这部分病人对于传统激酶抑制剂疗效欠佳，甚至表现为原发耐药。因此近年来如何选择适合野生型GIST靶向治疗药物成为热点。50%的野生型GIST为dSDH GIST，也就是本文研究的对象。凡德他尼（vandetanib）是唯一跨越EGFR、VEGF和RET的靶向治疗药物。对于EGFR耐药肿瘤，凡德他尼可能会抑制HF-1a介导的VEGF通路，从而控制dSDH GIST病灶。正基于此，本研究进行了II期临床试验，然后结果显示并不理想，没有患者出现病灶CR和PR的疗效，并且在成人患者中药物耐受性不良，因此得出阴性结论。那这些病人还有治疗选择，文中讨论部分也综述了目前相关进展，对于dSDH GIST有研究指出瑞戈非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼可能有助于改善疾病控制。

3. 细胞周期蛋白D1是胃肠间质瘤非依赖于KIT的介质 ✴✴✴✴

Cyclin D1 is a mediator of gastrointestinal stromal tumor KIT-independence

Wen-Bin Ou, Nan Ni, Rui Zuo et al.

Zhejiang Provincial Key Laboratory of Silkworm Bioreactor and Biomedicine, College of Life Sciences and Medicine, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou, Zhejiang, China.

Oncogene. 2019 Aug 1. doi: 10.1038/s41388-019-0894-3

IF: 6.634

摘要：

致癌KIT或PDGFRA酪氨酸激酶突变在大多数胃肠间质瘤（GIST）中是令人信服的治疗靶点，因此KIT抑制剂伊马替尼是转移性GIST患者的标准治疗。然而，一些GIST失去了KIT蛋白的表达，因此变得不依赖于KIT，因此对KIT抑制剂药物具有抗性。我们在KIT非依赖性伊马替尼耐药GIST中鉴定了独特的生物学特征，作为在这些知之甚少的肿瘤中鉴定药物靶标的一个步骤。我们培养了同基因类型的GIST细胞系，其中原代细胞是KIT蛋白依赖，而亚系具有KIT癌蛋白表达的丧失，伴随着GIST生物标志物，蛋白激酶C-theta（PRKCQ）的显着下调表达。通过转录组测序，qRT-PCR，免疫印迹，蛋白质相互作用研究，敲低和表达测定以及双荧光素酶测定来鉴定KIT非依赖性GIST独特的生物学机制。转录组测序显示，在三个原代KIT依赖性GIST细胞系中的两个，细胞周期蛋白D1表达极低，而在每个KIT非依赖性GIST中细胞周期蛋白D1表达高。KIT非依赖性GIST中的细胞周期蛋白D1抑制具有抗增殖和促凋亡作用，与Rb活化和p27上调有关。PRKCQ，但不是KIT，是细胞周期蛋白D1表达的负调节因子，而JUN和Hippo途径效应子YAP和TAZ是细胞周期蛋白D1表达的正调节因子。PRKCQ，JUN和Hippo途径协调调节GIST细胞周期蛋白D1的表达。这些发现突出了PRKCQ，JUN，Hippo和细胞周期蛋白D1作为GIST中致癌介质的作用，这些GIST在TKI治疗期间转变为KIT非依赖性状态。这些途径的抑制剂对于这些现在无法治疗的肿瘤可以是有效的治疗方法。

这项研究来自于哈佛医学院Fletcher实验室，第一作者欧文斌教授追随Fletcher教授长期致力于GIST研究，继Cancer Research后又一项有重要影响的研究，笔者也参与了该项目。胃肠间质瘤对伊马替尼耐药主要是因为KIT继发突变，然而还有其他少见机制。KIT缺失表达(KIT-)便是伊马替尼耐药中除KIT/PDGFRA突变之外一种新的“非经典型耐药”模式，其耐药机制仍不明确。本课题组研究发现Cyclin D1在KIT- GIST细胞系与临床标本中均特异性高表达。通过转录组测序，发现JUN在KIT- GISTs中过表达，与Cyclin D1的过表达明显相关。由此推测JUN可能通过介导Cyclin D1过表达导致KIT- GISTs对伊马替尼耐药。研究结果将为克服KIT缺失表达导致的伊马替尼“非经典型耐药”提供可能的靶点及治疗方式。

龙在江湖

1. 伊马替尼耐药GIST中核KIT诱导产生NFKBIB-RELA-KIT自动调节环 ✴✴✴✴

Nuclear KIT induces a NFKBIB-RELA-KIT autoregulatory loop in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors

Hsueh YS, Chang HH, Shan YS, et al.

National Institute of Cancer Research, National Health Research Institutes, Tainan, Taiwan.

Oncogene. 2019 Jul 30. doi: 10.1038/s41388-019-0900-9.

IF: 6.634

摘要：

KIT突变引起的自发激活是胃肠间质瘤（GISTs）的重要驱动因素，因此GIST对KIT酪氨酸激酶抑制剂反应较好。然而，GIST患者接受伊马替尼治疗后发生的继发耐药也越来越受到关注。我们前期研究发现，伊马替尼耐药GIST细胞中KIT与细胞核共定位，但对于核KIT在GIST发生中的作用未深入研究。本研究通过染色质免疫沉淀（ChIP）分析发现核KIT与NFKB抑制因子beta（NFKBIB）相结合，且GIST细胞中NFKBIB蛋白表达增加。临床患者中也发现，按照NCCN指南确诊的高危GIST中核磷酸化KIT表达及NFKBIB表达明显高于中低危GIST。机制研究发现，GIST细胞中下调NFKBIB表达可促进RELA核转位，RELA结合于KIT启动子区从而降低KIT表达及细胞活性。同样，在GIST细胞中过表达RELA或用NFKB/RELA诱导剂丙戊酸也可以降低KIT表达及细胞活性。丙戊酸联合伊马替尼可显著抑制伊马替尼耐药GIST细胞及动物移植瘤的生长。上述结果表明，在GIST肿瘤发生过程中存在着核KIT驱动的NFKBIB-RELA-KIT自动调节环，有可能成为KIT表达的伊马替尼耐药GIST的联合治疗靶点。

现单位：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

高静研究员

台湾大牛的文章，不由得眼睛一亮，2013年国内大牛沈琳教授与其一起撰写的亚洲胃癌诊疗指南发表在Lancet Oncology的文章当即浮现眼前，希望沾点大牛们的好运。这是一篇典型的由现象到机制研究的文章，不管最终研究结果是否能真正为临床治疗提供依据，但对于一些临床现象或疑问提供了很好的解释。说到GIST，便不得不提KIT，我们耳熟能详的是作为膜分子发挥的功能，但对于细胞核中的KIT，我们关注或了解的甚少，甚至一度将细胞核中的“真KIT”看做是“假KIT”，而忽视了分子的核转位现象。核转位是一种常见现象，转位的分子也会发挥不同的功能，如我们非常熟悉的EGFR、IGF1R等都可以发生核转位现象。该文章正是基于其发现的核KIT做了后续深入的分子机制研究，表明伊马替尼耐药GIST中核KIT与NFKB通路具有密切的关系，以此提出伊马替尼耐药GIST的联合治疗策略，为后续临床研究提供证据支持。

2. ≤5cm的原发性胃GIST内镜下切除与手术切除的安全性及预后比较 ✴✴✴

Comparison of Safety and Outcomes between Endoscopic and Surgical Resections of Small (≤ 5 cm) Primary Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors

Pang T, Zhao Y, Fan T, et al.

Department of Gastroenterology, Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School

J Cancer. 2019 Jul 10;10(17):4132-4141.

PMID: 31417658 PMCID: PMC6692613 DOI: 10.7150/jca.29443

IF: 3.182

摘要：

背景和目的：胃肠道间质瘤（GIST）经内镜下切除的报道日益增多。然而，其安全性和预后仍不确切。由此我们开展此项回顾性研究，旨在比较内镜下和手术切除那些小（≤5cm）GIST肿瘤的手术并发症和预后。方法：在这项单中心回顾性研究中，我们比较了内镜下切除组（n=268）和手术切除组（n=141）的人口统计学、临床预后和R0切除率。本研究仅入组尺寸≤5.0cm的GIST肿瘤。结果：统计显示：本组患者的中位年龄为59.0岁（范围：31.0-83.0）。男女比例为0.68。肿瘤部位降序排序依次为胃底（55%）、胃体（27.6%）、胃贲门（10.8%）和胃窦（6.6%）。与手术切除组相比，内镜下切除组的GIST肿瘤体积明显小于手术切除组（1.69±0.9cm，手术组为3.20±1.2cm；P<0.001）；术后住院时间明显缩短（4.66±1.5d，手术组为8.11±5.0；P<0.001）；术后至进流食的时间明显缩短（1.94±1.1天，手术组为4.63±2.6天；P<0.001）；手术并发症和术后并发症的发生率显著降低（P<0.05），住院费用显著降低（20115.4±5113.5元，手术组为43378.4±16

空军特色医学中心普通外科

顾国利教授

很高兴看到中国临床学者在知名SCI杂志上发表的GIST研究文章，南京大学医学院附属鼓楼医院消化科团队联合普通外科对小（≤5cm）的原发性胃GIST的内镜下切除和手术切除进行了对照性研究。虽然是单中心研究，但是依托我国人口资源优势，样本量并不小；相关研究结论也是确切可信的。随着内镜器械的进步，内镜下手术技术（ESE，STER，EFTR等）得到了飞速发展，内镜外科也越来越多的成为治疗GIST的一项选择。相较于外科手术治疗（即使是腔镜手术），内镜下切除更微创，而且对于贲门幽门部位、内生性GIST可能更有优势。但是，对于外生性为主的、高危风险的胃GIST而言可能外科手术切除更适合。所以，作者所说的仅将内镜下切除应用于经过挑选选择合适的病例（特殊部位、内生性、更小的GIST）是非常适合的。

指南建议：≤2cm的胃GIST可以暂不处理，有症状者可以降低到1cm即可处理。作者题目虽然写的是≤5cm的胃GIST，但实际操作时大部分病例都是比较小的（1.69±0.9cm）。但是即便如此，内镜下切除组的R0切除率（93.3%）明显低于手术组（99.3%）（P<0.01）。这值得我们警惕，对于低危的GIST而言可能后果尚不严重，但是对于高危的可能就成为了肿瘤复发转移的一个潜在隐患。还是那句老话：不管何种术式，保持肿瘤的完整切除都应该是GIST治疗的基本原则。

3. 多发性胃肠间质瘤：20个患者临床病理特征和预后的分析 ✴✴✴

Multiple gastrointestinal stromal tumors: analysis of clinicopathologic characteristics and prognosis of 20 patients

Li K, Tjhoi W, Shou C, Yang W, Zhang Q, Liu X, Yu J

Department of Gastrointestinal Surgery, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, People’s Republic of China

发表杂志：Cancer Manag Res 2019;11

IF: 2.243

摘要：

目的：多发性胃肠间质瘤较为罕见。这个研究的目的是调查多发性胃肠间质瘤的临床病理特征和预后。

病人和方法：在2003年5月至2018年6月之间，我们回顾性分析了所有经过手术治疗的多发性胃肠间质瘤。我们对20个患者总共34个肿瘤进行了基因分析，检测了KIT基因的Exon9，11，13和17以及PDGFRA基因的Exon12和18的突变状况。

结果：研究总共纳入了20个多发性胃肠间质瘤的患者，其中11个为女性患者，9个为男性患者，中位年龄为59岁（37-80岁）。在上述患者中，16个为散发病例，而其他4个则合并有GIST相关综合征（2例为Carney三联征，2例为I型神经纤维瘤病即NF1）。所有患者最常见的临床表现为消化道出血。合并Carney三联征的胃肠间质瘤患者没有检测出KIT/PDGFRA突变，而合并NF1的胃肠间质瘤患者1例为野生型，另1例则检测出PDGFRA突变。在散发性病例中，一例患者不同病灶有相同的KIT基因突变，一例患者不同的两个病灶均为野生型，另外7例患者不同病灶检测出不同的KIT基因突变。经过了中位随访时间为66个月的随访（3-

结论：多发性胃肠间质瘤可能散发，也可能是组成特殊的综合征（如Carney三联征和NF1）的一部分。而这些不同的多发性胃肠间质瘤由于其潜在的发病机制不同，所表现的临床病理特点也不同。这一类胃肠间质瘤患者的总体预后和单发性胃肠间质瘤大致相当。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 钱浩然教授

原发性胃肠间质瘤（GIST）以单发为主，原发性多发性GIST罕见。在2007年韩国曾经发过一篇多发性GIST的文章，总结了全国50家医院的GIST中总共12例患者的临床病理特征。本文总结了单中心15年的20例患者，给我的第一个疑问便是多原发GIST的定义问题：对于一个完全可以在浆膜外生长、种植的肿瘤来说，如何区别多原发和原发+寡转移？文中的定义（根据主刀医生主观判断来排除复发或转移）似乎比较模糊。我个人的经验是，散发性多原发GIST在临床上诊断要慎重。因为多原发GIST虽然是原发性GIST，但其手术后显然难以用目前NIH2008抑或其他的预后复发风险评估工具来判断它的预后（本文用NIH改良风险度评估系统判断复发风险显然不够严谨），而如果是原发+寡转移这种情况，则需要按照晚期GIST的治疗策略长期使用靶向药物。进一步分析这20个病例，其中有8个病例是胃小于2cmGIST合并另一个胃、十二指肠或小肠较大的GIST。众所周知，起源于胃的小的惰性的GIST发病率高达20-30%，所以这也是该组患者数量较多的原因吧。

基因检测结果也是我关注的内容。不出意外，Carney三联征患者KIT和PDGFRA为野生型，NF1倒是有些意外的有一个患者PDGFRA有突变，不过检测出的exon18 V842V是同义突变，临床意义不大。其他散发性GIST的基因突变在同一患者不同的肿瘤之间似乎也没有什么规律可循。

基本上我个人觉得这是篇中规中矩的文章。

4. CD55高表达与胃GIST进展转移和不良预后显著相关 ✴✴✴

Overexpression of CD55 correlates with tumor progression and poor prognosis in gastric stromal tumors.

Yin X, Shen C, Yin Y, Cai Z, Wang J, Zhao Z, Chen X, Chen Z, Chen H, Zhang B.

Onco Targets Ther. 2019 Jun 18;12:4703-4712. doi: 10.2147/OTT.S195182. eCollection 2019.

摘要：

背景和目的：探索CD55在胃GIST中的表达水平，并分析其表达与患者临床病理特征及预后的相关性。方法：收集2008年1月至2017年7月在四川大学华西医院行手术切除的118例胃GIST组织，采用免疫组织化学方法检测CD55在胃GIST中的表达情况，分析CD55表达与胃GIST临床病理特征及预后的相关性。结果：118例胃GIST中，CD55阳性表达者44例（37.3%），阴性表达者74例（62.7%）。统计分析显示，胃GIST中CD55表达与肿瘤直径（P<0.001），Ki67指数（P=0.001），核分裂象数（P=0.005），NIH风险评级（P<0.001），血小板淋巴细胞比值（PLR，P<0.001），初诊转移（P=0.002）显著相关。Kaplan-Meier生存分析显示，CD55高表达患者较CD55低表达患者有更差的PFS。COX多因素分析显示：核分裂象数，Ki67，CD55表达是胃GIST患者的独立预后因素。结论：本研究表明，CD55高表达可作为预测胃GIST进展转移的潜在标志物。

目前，GIST术后复发风险分级主要依据肿瘤部位，肿瘤直径、核分裂象数等临床病理特征，而对其进展转移的分子机制知之甚少。本研究通过蛋白芯片技术在良、恶性潜能GIST中筛选出了一个免疫相关分子CD55。CD55是一种糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，它可以通过加速C3、C5转化酶的失活抑制下游补体蛋白的激活，帮助肿瘤细胞逃避补体攻击，在胃癌，结直肠癌，骨肉瘤，卵巢癌等多种恶性肿瘤中广泛表达。研究发现，CD55在肿瘤细胞去分化，迁移，侵袭，转移等多个过程中发挥着重要的作用。然而，CD55在GIST中的表达及临床意义尚未见报道。本研究通过免疫组织化学的方法检测了CD55在胃GIST中的表达情况，并探索了其临床病理意义及与患者预后的相关性。研究结果提示，CD55高表达是胃GIST患者预后的独立危险因素，可作为预测胃GIST进展转移的潜在标志物，其为进一步研究CD55在GIST中的分子机制提供了基础。期待后续研究中可深度发掘CD55在GIST进展转移中扮演的角色。

5. GIST中DKK4异常表达通过形成免疫抑制微环境促进肿瘤进展 ✴✴✴

Aberrant accumulation of Dickkopf 4 promotes tumor progression via forming the immune suppressive microenvironment in gastrointestinal stromal tumor

Wang M, Ni B, Zhuang C, et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai, China.

Cancer Med. 2019 Jul 29. doi: 10.1002/cam4.2437

IF: 3.357

摘要：

对于GIST来讲，目前临床面临的主要问题是耐药及复发，亟需探索驱动耐药及复发的未知通路或分子。作者运用不同的临床队列（发现集与验证集）并设计相应的体外实验发现Wnt通路抑制子DKK4在高危GIST中表达上调，且DKK4异常表达与预后差密切相关。此外研究发现，肿瘤来源的DKK4可抑制肿瘤免疫微环境中免疫细胞浸润和激活，从而减弱抗肿瘤效应，该现象在患者肿瘤样本中也常见。该研究结果表明DKK4可预测患者预后及复发，通过促进免疫逃逸促进GIST恶性进展，有望成为新的潜在治疗靶点。

现单位：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

高静研究员

看到我们小分队队员的文章，亲切感油然而生，但又有一些忐忑，生怕对文章的内涵理解有任何差池。前后读完，第一感觉是发在“Cancer Medicine”有点点亏，第二感觉是这篇文章发的时机很好，正值免疫治疗之风很热时期，第三感觉是选取的DKK4很牛，既与很牛的Wnt通路关系密切，又与超大牛的免疫微环境有关。文章前半部分反复证明高危GIST中DKK4高表达，DKK4是很好的预后标志物，这部分不多评述。后半部分在通过研究发现DKK4表达对单独培养的GIST细胞生物学行为影响很少时，推测DKK4可能通过旁分泌途径靶向肿瘤微环境而发挥促肿瘤左右，相应的研究的确证实这一推测，DKK4表达与CD8+T细胞数量呈反比，与PD-L1表达呈正相关。这篇文章结果挺有意思，一石激起千层浪，一方面提示靶向DKK4治疗可能通过激活免疫微环境发挥抗肿瘤作用，另一方面也提示高表达DKK4的高危GIST有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，此外，对于高危GIST患者，用Wnt通路抑制剂或许也是一种治疗策略。不过，对于DKK4和Wnt通路在GIST中的确切关系有待深入阐释，Wnt通路激活会促进DKK4高表达，而DKK4又是典型的Wnt通路抑制剂，其中复杂的上下游调控机制有待深入研究。

6. 胃肠道间质瘤患者体内游离伊马替尼和其活性代谢产物的基因多态性和不良反应 ✴✴✴

Genetic Polymorphisms and Adverse Events on Unbound Imatinib and Its Active Metabolite Concentration in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors.

Yi Qian †, Lu-Ning Sun †, Yang-Jie Liu , Qiang Zhang , Jiang-Hao Xu , Zeng-Qing Ma ,Xue-Hui Zhang , Hao Xu * and Yong-Qing Wang *

Research Division of Clinical Pharmacology, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, China.

IF:3.845

摘要：

背景：伊马替尼是治疗胃肠道间质瘤(GIST)的一线药物。本研究旨在探讨不同白蛋白浓度、代谢酶和药物转运体基因多态性对游离伊马替尼及其活性代谢物N -去甲基伊马替尼浓度的影响，以及不良反应(ADRs)与药物浓度的关系。

方法：本文对62例胃肠道间质瘤患者的5个单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型。采用LC-MS/MS法结合平衡透析法测定GIST患者中伊马替尼和N -去甲基伊马替尼的总浓度、游离浓度和谷浓度。采用单次使用的带插入物的红色平板对未结合药物进行分离。

结果：蛋白浓度越高，游离伊马替尼和n -去甲基伊马替尼血浆浓度越高(p < 0.05)。rs755828176 GA基因型患者血浆中N -去甲酰基伊马替尼剂量调整后血浆谷浓度显著升高(p = 0.012)。rs38

结论：蛋白质浓度对游离伊马替尼和N -去甲基伊马替尼浓度有较大影响。CYP3A4 rs755828176和NR1I2 rs3814055基因多态性与游离的伊马替尼和N -去甲基伊马替尼剂量调节后的血浆水平显著相关。胃肠道间质瘤患者总伊马替尼和游离伊马替尼或N -去甲基伊马替尼浓度也与不良反应显著相关。

南京医科大学一附院

胃肠外科 徐皓教授

准确评估伊马替尼的血药浓度及其不良反应一直是间质瘤治疗的重点，本文研究治疗胃肠道间质瘤的一线临床药物伊马替尼在GIST患者体内的游离状态和其主要活性代谢产物N -去甲基伊马替尼的血浆浓度与基因多态性和不良反应之间关系的文章。本文探讨了中国GIST患者游离伊马替尼血浆药物浓度与基因多态性及药物不良反应之间的关系，提示了基因多态性的检测在预测不同患者发生药物不良反应的可能性。通过个性化医疗，如何合理地解决病人的诉求一直是临床用药的考量。本研究为中国GIST患者在保证药物疗效的同时减轻药物不良反应提供了新的研究意见，但是本文纳入研究患者较少，可以进行多中心大样本的检测进一步探索SNP与伊马替尼不良反应的关系。

7. 伊马替尼作为高危GIST术后治疗的疗效 ✴✴✴

Effect of the imatinib treatment regimen on the postoperative prognosis of patients with high-risk gastrointestinal stromal tumors

Yan-Shu Li, Wei Li, Qing-Sheng Zeng, Wei-Hua Fu

Department of General Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin, People’s Republic of China;

OncoTargets and Therapy 2019,12 4713–4719.

IF: 3.046

摘要：

背景：手术切除是局限性、可切除GIST的标准治疗方式。术后病理证实高危的患者，需行伊马替尼辅助治疗。虽然伊马替尼显著提高患者预后，不同的治疗方案对预后是否有影响仍不清楚。

方法：本回顾性研究纳入2009.1至2018.10接受完整切除术的高危GIST患者共120例。患者分为3组：第一组术后接受规律伊马替尼治疗，第二组未行术后治疗，第三组不规律服用伊马替尼。比较三组间的PFS和OS。

结果：中位PFS为45个月（25-59个月）。3年和5年PFS分别为71.3%和49.9%。PFS在规律服药组较其余两组长（P < 0.001). 中位OS为59个月（47-78个月）。3年和5年OS分别为91.6%和84.2%。三组间的OS没有显著差异（P=0.150）。手术切除范围和术中肿瘤破裂是OS的独立预后因素。

结论：不规律服用伊马替尼导致高危GIST患者的PFS更短，但未影响OS。RO切除、防止术中肿瘤破裂可延长患者生存。

伍小军、肖斌毅

这篇文章研究结果虽然在大家的预期内，是真实世界的数据，也再次给出了国人的数据，但觉得立意确实稍显陈旧，研究方法也不算新颖，且这单中心10年以上的数据也不够大；我们知道R0切除术后辅助化疗能够延长PFS时间，最早的Z9001和SSG XVIII研究就得出的结论，早已是业界共识，其长期随访结果，国内的回顾性研究都支持这个结果。另外的一个问题是存在概念混淆，我们知道“高危患者”和“辅助化疗”均是针对R0切除的GIST患者，作者首先提到研究对象是完整切除的患者，但本文纳入的患者包含了R1和R2切除的患者，是作者疏忽，还是......；其次，作者将“不规律服药”定义为停药超过1个月，感觉有点笼统，理解是中断1次超过1月，还是中断几次共计超过1月来算是不规律？如何具体定义这一点还是值得商榷。

8. 双期增强CT鉴别胃肠间质瘤与胃神经鞘瘤 ✴✴✴

Differentiation of Gastric Schwannoma From Gastric Gastrointestinal Stromal Tumor With Dual-Phase Contrast-Enhanced Computed Tomography

Ruimin Li, Hualei Gan, Shujuan Ni, et al.

Department of Radiology, Fudan University Shanghai Cancer Center

J Comput Assist Tomogr 2019, DOI: 10.1097/RCT.0000000000000902

IF: 1.394

摘要：

目的：探讨胃神经鞘瘤与胃肠间质瘤的CT鉴别诊断征象。方法：回顾性分析103例经病理证实的胃神经鞘瘤（n=23）或胃肠间质瘤（n=80）患者的CT表现。分析其性别、形态、位置、边缘、生长方式、增强模式、坏死、钙化、溃疡和胃周淋巴结情况。记录患者年龄，测量肿瘤短径、长径和强化程度。统计学分析受试者操作特征曲线，计算敏感性和特异性。结果：女性、年龄小于57.5岁、圆形或卵圆形态、外生性生长、均匀强化、无坏死、胃周肿大淋巴结以及动脉期强化CT小于15.4HU，是鉴别胃肠间质瘤和胃神经鞘瘤的显著性指标（P<0.05）。结论：双期增强CT有助于区分胃神经鞘瘤和胃肠间质瘤。

医学影像科 唐磊教授

一项接地气、贴近临床应用的研究，对胃GIST和胃神经鞘瘤的鉴别诊断征象进行了总结，可供我们在日常工作时参考。研究提到80例GIST患者中有两例存在淋巴结转移，但征象分析中提到所有GIST均未发现胃周淋巴结，不知是否为隐匿性小淋巴结转移，如能说明则更好。研究发现动脉期CT可区分GIST与神经鞘瘤，前者强化更高些（21.70HU vs. 14.83HU），而静脉期区则分不开（35.38HU vs. 32.60HU），但是给出的绝对值都偏低，GIST作为富血供肿瘤，一般静脉期强化CT值在60HU甚至80HU以上，本组80例患者的平均CT值仅在35.38HU，不知是否与所测ROI包含了坏死成分有关，可惜研究方法中并未对ROI画取的位置进行具体说明；如果仅测量高强化活性区，两类肿瘤的静脉期强化CT值可能会出现统计学差异。另外，本研究也

9. 脑啡肽原的高表达对于胃肠道间质瘤患者预后有利 ✴✴✴

High expression of proenkephalin is associated with favorable outcomes in patients with gastrointestinal stromal tumors

Defeng Tang, Tianlong Ling, Yangyang Wang, Hui Cao

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科，上海交通大学医学院附属同仁医院普外科

Cancer Management and Research 2019:11 6681–6690. http://doi.org/10.2147/CMAR.S202044.

IF: 2.243

摘要：

目的：阐明脑啡肽原(proenkephalin, PENK)对于预测胃肠道间质瘤患者(gastrointestinal stromal tumor, GIST)预后的价值。

方法：利用268名GIST患者术后的肿瘤样本进行分析。一是分析患者的临床特征与肿瘤组织中PENK表达情况的相关性；二是利用患者的术后总体生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression-free survival, PFS)进行生存预后分析，阐述PENK作为GIST患者预后指标的价值。

结果：研究发现，中、低危GIST患者较高危患者的肿瘤组织中PENK蛋白的表达量更高(p<0.05)，而且PENK蛋白的表达量与肿瘤大小、核分裂象及肿瘤是否破裂有相关性(p<0.05)。生存分析发现PENK蛋白的高表达预示着GIST患者的预后更好，且PENK的表达量可以作为预测患者预后的独立预测因子。

结论：PENK的表达量与GIST患者术后危险度分级相关，可以作为一个新的肿瘤标志物，并且PENK在GIST中可能发挥着肿瘤抑制分子的作用。

上海交通大学医学院附属

我们知道，在胃肠道间质瘤中已经发现了非常重要的肿瘤标志物，如KIT、PDGFRA、DOG-1等等，可以作为很好的诊断GIST的病理指标；但非常可惜的是，能够表明肿瘤恶性程度及预测患者预后的标志物还鲜有发现，这就是这篇文章的一个非常重要的意义。本文的作者利用了非常丰富的临床资源，包括GIST患者的新鲜组织，以及包含268例拥有完整预后资料的GIST患者的样本库等等，提出了一个新的肿瘤标志物——脑啡肽原。通过作者的反复论证，可以看出PENK与GIST患者的病理特征、危险度分级和生存预后都密切相关，的确可以作为一个合适的肿瘤标志物来预测患者预后以及判断肿瘤恶性程度。这也令我非常好奇，PENK蛋白在GIST中究竟发挥着什么样的具体作用？这里顺便提一些我自己的想法，正如文章中讨论部分着重讲的，脑啡肽原是脑啡肽的前体，那么在GIST中脑啡肽的表达量与肿瘤的恶性程度是何关系，是否是因为脑啡肽原的累积导致脑啡肽的合成减少，从而影响GIST的恶性进展。另一方面，我们知道GIST的前体细胞为卡哈尔间质细胞，是一群位于胃肠道的节律细胞，其大量存在于胃肠道神经丛的附近，那么作为神经源性分子的脑啡肽原在GIST中发挥的作用是否有神经的参与？本文的作者在讨论部分也提到了许多关于PENK发挥作用的机制的推测，相信也一定对此做了不少的工作，我们期待有更加完善的研究报道来论证PENK蛋白在GIST当中的重要性，也可以为阐明GIST的恶性行为机制提供新的思路。

10. 2002年至2014年中国上海肉瘤的发病率和死亡率。 ✴✴

Incidence and Mortality of Sarcomas in Shanghai, China, During 2002-2014.

Pingping B, Yuhong Z, Weiqi L, et al.

中国上海市疾病预防控制中心肿瘤防治科

Front Oncol. 2019 Jul 17;9:662. doi: 10.3389/fonc.2019.00662.

IF: NA

[摘要]：

背景：肉瘤是一组罕见但致命的恶性肿瘤。本研究旨在全面描述上海市2002-2014年肉瘤的发病率和死亡率。

方法：资料来源于上海市肿瘤登记处。纳入所有被诊断为肉瘤的新病例和所有肉瘤导致的死亡病例。分析了肉瘤发病率和死亡率的特点。年龄标准化率（ASR）由世界标准人口调整。通过结合点分析评估趋势。

结果：共查出9440例病例。所有肉瘤合并的ASR为3.4/105。女性（3.5/105）的肉瘤发生率与男性（3.4/105）相似。除“未另行定义”的肉瘤（NOS）外，最常见的组织学亚型为胃肠间质肉瘤（GISS）（14.8%），其次为纤维肉瘤（7.2%）、成脂细胞瘤（6.7%）、平滑肌肉瘤（6.5%）和骨肉瘤（5.3%）。在这些病例中，87.9%位于软组织肉瘤（STS），12.1%位于骨和关节（骨肉瘤）。STS和骨肉瘤的ASR分别为2.8/105和0.6/105。所有STS的发病率均随年龄呈指数增长，骨肉瘤的发病率在0-19岁时最高。2002-2014年间死亡42

结论：本次人群研究是上海市首次根据解剖部位和组织类型进行肉瘤流行病学研究。肉瘤的多样性和罕见性表明有必要获得更详细的数据。

上海交通大学医学院附属

纠结了半天这篇文章要不要点评，一来因为流行病学研究方法和术语实在是门外汉，二来因为其中涉及GIST的内容其实不多，但是考虑到国人GIST的流行病学数据有限，最终还是决定把这篇文章拿出来和大家分享。只关注GIST的读者只需要关注以下几点：1. GIST的ICD-O-3编码是M8936；2. GIST是肉瘤中最常见的类型，占所有肉瘤的14.8%；3. 所有肉瘤的ASR是3.4/105，换算下来GIST的ASR应在0.5/105左右，这个数据似乎较2014年复旦大学统计教研室赵耐青教授发表的数据要低（1.28/105），但还是要高于我国山西的流行病学数据。但是由于本人对流行病学术语没有什么研究，不知道理解上是否有问题。如果是

百家争鸣

1. 定量质谱成像揭示了胃肠间质瘤肝转移中伊马替尼缺失与突变状态无关 ✴✴✴

Quantitative Mass Spectrometry Imaging Reveals Mutation Status-independent Lack of Imatinib in Liver Metastases of Gastrointestinal Stromal Tumors

Abu Sammour D, Marsching C, Geisel A, et al.

Center for Mass Spectrometry and Optical Spectroscopy (CeMOS), Mannheim University of Applied Sciences, Paul-Wittsack-Str. 10, 68163, Mannheim, Germany.

Sci Rep. 2019 Jul 23;9(1):10698. doi: 10.1038/s41598-019-47089-5.

IF: 4.011

摘要：

质谱成像（MSI）是一种运用于生命科学和药物研究中对非标药物分布进行高空间分辨率研究的技术。作者在该研究中首次将MALDI-qMSI技术用于临床样本中药物摄取与分布研究，分析了27名经活检证实为胃肠间质瘤（GIST）患者接受伊马替尼治疗后的56个肿瘤样本和配对非肿瘤样本。为了进行验证，作者将MALDI-TOF-qMSI与传统的基于UPLC-ESI-QTOF-MS的组织提取物定量和超高分辨率MALDI-FTICR-qMSI进行了比较。我们引入了一种新的基于含药面积计算评估的非线性药量校准模型，该模型能够更好地进行数据拟合和评估固有方法的非线性。伊马替尼组织空间图显示，尽管附近相应的健康肝组织中伊马替尼含量超过了定量限度（LOQ），但药物渗透到肝转移瘤中的效率显著降低，这为与突变状态无关的继发耐药提供了证据。综上所述，这些发现强调了MALDI-qMSI在研究肿瘤分子靶向治疗的空间分布上的重要应用，即作为正交术后方法，评估药物分布对耐药的影响。

现单位：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

高静研究员

这篇文章中提到的一些成像技术细节对笔者有点挑战，但不影响理解全文精髓。说到制药业，不得不提德国的Carsten hopf教授，药物应答成像的首创者，致力于以各种MALDI-MS为基础开展药物发现、学术研究并解决制药工业的技术问题。这篇文章从技术到临床应用，感觉离用于临床为时不远，可以根据靶向药物摄取和分布情况为耐药提供依据。在抗肿瘤药物研究中，药物进入肿瘤的能力一直是关键问题，相对于我们熟知的组织匀浆后通过生物技术分析药物含量的方法，MSI技术在了解肿瘤异质性和肿瘤微环境的空间结构上更具优势。目前qMSI技术已被应用在研究小鼠肿瘤组织和周围环境的药物分布和药理毒理上，该方法可以有效评估肿瘤高度变异性和肿瘤内异质性以及高度异质性药物分布，但是我们很少将qMSI运用到临床上。该文章正是基于qMSI技术，以容易产生伊马替尼耐药的GIST患者肿瘤及周围组织为研究对象，构建了一种基于含药面积的非线性回归校正模型，通过比较三种MS技术的测量结果，发现了GIST肝转移瘤中伊马替尼的缺失与突变状态无关，并证实了该方法在临床中药物研究的可行性，从而为后续的临床药理学研究提供了新策略。

2. 胃肠间质瘤风险参数的最佳阈值 ✴✴✴

Optimal thresholds of risk parameters for gastrointestinal stromal tumors

Sander B, Cameron S, Gunawan B, et al.

Institute of Pathology, University Medical Center Göttingen, Göttingen, Germany.

Eur J Surg Oncol. 2019 Aug 12. pii: S0748-7983(19)30621-3.

IF: 3.379

摘要：

背景：胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道中最常见间叶源性肿瘤，具有高度的复发潜能。肿瘤大小和核分裂数（MI）是预测GIST患者转归的主要风险因素。最近的风险分层方案包括肿瘤大小以2cm、5cm和10cm作为阈值，以及每50个高倍镜视野（HPF）中5个、10个核分裂数作为阈值。但是，验证这些数字的数据很少。方法：通过穷举回归树分析，最大选择的秩统计和生存差异分析，对161名患者的初始GIST群体进行自助采样，平均随访44个月，本文分析了使用肿瘤大小和MI的当前分层方案。结果：/结论：在4-5cm和10-11cm的肿瘤大小和核分裂数分别为每50HPF约5个和10个的核分裂数中观察到最佳分层复发风险的阈值。虽然这些数据验证了GIST风险分层中使用的规模和MI的典型阈值，但在对GIST进行分类时，应考虑过渡区域以及近年来提出的不同分类方案之间这些阈值的实施差异。

很惭愧，这篇文章笔者没看懂，此项研究运用一种新的统计方法计算胃肠间质瘤主要病理参数的重要性，正是这种新的统计方法笔者看不明白。研究结果是，肿瘤大小和核分裂数，现有的阈值5cm、10cm或者5/50HPF、10/50HPF仍然是一个比较好的选择，进一步证实了阈值划分的临床实用性。危险度分期一直都是临床关注的焦点，因为现行的危险度分期并不完美，而现在进入了辅助治疗时代又很难获得准确的复发时间与几率。笔者认为国内倒是有条件在此领域做些贡献，在多个中心进行收集未行辅助治疗患者的完整资料进行分析，提出更科学可靠的危险度分期，但需要大范围的合作方能完成。

3. 与胃肠道间质瘤伴随的恶性肿瘤的发病率、部位和类型的分析 ✴✴✴

Frequency, localization, and types of gastrointestinal stromal tumorassociated neoplasia

Johanna Waidhauser, Anne Bornemann, Martin Trepel, Bruno Märkl

Institute of Pathology and Molecular Diagnostics, University Medical Center Augsburg, Stenglinstrasse 2, Augsburg 86156, Germany. [email protected]

摘要：

背景：近年来，越来越多的证据表明第二肿瘤与胃肠道间质瘤（GIST）有关。已经发表的许多病例报告，主要是回顾性研究和一些评论。然而，据我们所知，目前还没有对现有数据进行系统性的回顾或荟萃分析。

目标：尽可能完整地编制与GIST相关的所有报告的第二肿瘤的汇编，并系统分析已发表的关于GIST相关肿瘤的频率、定位和类型的研究。

方法：我们在MEDLINE和EBSCO数据库中使用gist/secondary、synchronous、coident/tomor等做为关键词进行了文献检索。由两位作者根据合适的主题、语言和出版标准进行筛选。

结果：最初发现了3042份文献，经删除重复项后，保留1631篇，选择130篇论文；其中22篇为最少20名患者的原始研究，108篇为病例报告。在22项选定的研究中，共有12050名患者，可计算出20%的GIST相关肿瘤的总发生率。第二种肿瘤多见于胃肠道（32%），男性和女性泌尿生殖道（30%）。与其他肿瘤相关的GIST的危险度风险评分明显低于无相关肿瘤的GIST。

结论：在首先的系统性回顾中，我们可以证实先前报道的GIST与其他肿瘤之间的非巧合关联。是否存在潜在因果关系的问题需要进一步调查。我们的数据表明，即使是疾病进展风险很低的GIST，也应及时筛查第二肿瘤。

普外科 吴欣教授

这是一篇有关伴随GIST的第二原发肿瘤的发病率、部位和类型的回顾性分析。以往发表的文章多是病例报告，没有对现有数据进行系统性的回顾或荟萃分析。通过作者的荟萃分析，确实有些结果令人感兴趣。首先证实先前报道的GIST与其他肿瘤之间的非巧合关联。GIST患者中的二次肿瘤发生率20.1%，且男性患者占优势，50%的二次肿瘤与GIST同时发生，26%的发生在GIST之前，24%的被诊断为GIST之后。二次肿瘤发生部位最常见的是胃肠道（32%），其次是泌尿生殖道和女性生殖道（30%），另外10%的肿瘤出现在胸部，6%分别出现在肺部和血液和淋巴系统。而发生二次肿瘤的GIST危险度风险评分明显更低。众所周知，一生中两次被诊断为癌症的概率估计在2%到17%之间（包括综合征或家族倾向性），与这个数字相比，我们在GIST患者中发现的第二个肿瘤的发生率明显高于预期。目前研究认为一个病人多发肿瘤的原因有几个，例如相似的危险因素、环境因素或遗传倾向等，在散发性GIST病例中，没有明确确定上述因素。在伴随第二肿瘤患者的GIST基因突变（如c-kit或pdgfrα基因）的发生率与之前报道的GIST相似。有研究者认为伊马替尼时代的GIST患者中继发肿瘤的发生率高于伊马替尼之前的患者，最可能的原因是即使是晚期GIST患者通过应用伊马替尼或二线酪氨酸激酶抑制剂，使生存期明显延长。但我们也应看到，大约75%的相关肿瘤是在GIST之前或与GIST同步诊断的；而且，并非所有提前诊断为GIST的患者都接受了伊马替尼治疗。因此，为了了解GIST相关肿瘤发病率升高的潜在原因，还需要进一步研究。而且在GIST随访检查中发现另一个肿瘤的可能性更高，提示我们即使是疾病进展风险很低的GIST，也应定期复查，及时筛查发现第二原发肿瘤。

4. 伊马替尼对小肠及结直肠GIST患者生存及治疗的影响 ✴✴✴

The Impact of Imatinib on Survival and Treatment Trends for Small Bowel and Colorectal Gastrointestinal Stromal Tumors.

Almaazmi H, Stem M, Lo BD et al.

Colorectal Research Unit, Ravitch Colorectal Division, Department of Surgery, The Johns Hopkins University School of Medicine, 600 N. Wolfe Street, Blalock 618, Baltimore, MD, 21205, USA.

J Gastrointest Surg. 2019 Aug 6. doi: 10.1007/s11605-019-04344-4. [Epub ahead of print

IF. 2.686

摘要：

背景：评估2008年伊马替尼批准应用于GIST术后辅助治疗后小肠和结直肠GIST的治疗趋势及总生存的变化。方法：收集NCDB（2004-2015）中诊断为小肠或结直肠GIST的患者数据，主要研究目标是5年及10年的OS。根据肿瘤部位，年代（伊马替尼前，伊马替尼后）及治疗类型进行分层分析。应用K-M生存曲线，Log-rank，及Cox模型进行OS分析。结果：共计收集了8441例病例（小肠占81.66%，结直肠占18.34%）。根治性切除是最常见的治疗方法（小肠为42.33%，结直肠为38.69%）。小肠GIST患者手术联合靶向治疗率在2008年前为31.76%，2008年后提高至40.43%（P<0.001）,和OS相关(HR 0.73, 95%CI 0.59-0.89， p=0.002)。小肠GIST患者的5年OS(69.83%)及10年OS(47.68%)优于结直肠GIST患者(分别为61.33%和45.39%, p<0.001)。根据治疗类型，肿瘤大小进行分层分析仍提示小肠GIST的OS优于结直肠GIST(p<0.001)。

结论：结直肠GIST预后优于小肠GIST患者，根治性手术是最常见的治疗手段，靶向治疗可提高小肠GIST患者的OS，但未改善结直肠GIST的疗效。未来需对结直肠GIST的生物学行为进行深入研究。

周烨教授

本文选择了美国的国家癌症数据库的数据进行分析，作者把2008年作为一个时代的划分年份，主要依据2008年FDA批准伊马替尼应用于术后辅助治疗，即2008年以后除了低危患者，部分中危患者，靶向治疗覆盖了其他所有的GIST患者中。可以看到2008年以后综合治疗患者的比例明显上升，患者的OS也不断提高，当然患者OS的改善也和二线，三线药物的上市有关。可以看到2008年后小肠GIST患者的OS得到了改善，但是结直肠GIST患者并没有因为靶向药物的应用使得预后改善。仔细阅读发现结直肠GIST的局部切除术比例非常高，达到20%以上，包括切除活检，肿瘤摘除术等，对于原发性GIST，局部治疗的不足可能会影响患者的预后。同时由于数据库中无法提供很多细节，包括肿瘤的核分裂相，具体的靶向药物，无法区分靶向药物作为辅助治疗抑或新辅助治疗，无复发生存时间等，因而文章的有些分析还显不足。

5. 机器人胃GIST切除的安全性和肿瘤学结局--单中心报道 ✴✴

Safety profile and oncological outcomes of gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs) robotic resection: single center experience

Maggioni C, Shida A, Mancini R, et al.

Division of Robotic General Surgery, San Giovanni Addolorata Hospital, Rome.

Int J Med Robot. 2019 Aug 9:e2031. doi: 10.1002/rcs.2031

IF:1.94

摘要:

文章单中心回顾了6例胃GIST接受机器人辅助手术的病例，以初步探讨其安全性(中转率/并发症发生率和住院时间)、肿瘤学结局(切缘和复发率) 和可行性(手术时间和技巧)

结果:平均手术时间和住院时间分别为173±39分钟和3±1天。中转开腹手术或腹腔镜手术为0，无手术中和术后并发症(平均随访12个月)。在所有病例中，均为R0切除。

结论:本研究支持机器人辅助手术的应用。因为解剖手缝重建可以避免胃变形，同时肿瘤学(100% R0)和安全性结果鼓励其使用。建议进行更大样本量研究，以证实机器人手术的安全性和可行性。

中山大学一附院胃肠外科

张信华教授

尽管缺乏高级别证据支持，但GIST腹腔镜手术已经普遍应用。NCCN指南推荐在有经验的中心对适宜部位（胃底、胃大弯、空回肠等）应用腹腔镜手术以减少病人痛苦，加速康复。机器人手术作为腹腔镜手术的特殊形式，已经在胃和大肠癌手术中证实了其有效性和安全性，基本与腹腔镜无异，而且在特定部位（盆底）和特殊操作（手法缝合或血管重建）中可能更有优势。本人机器人GIST手术经验有限。但居然6例就可以总结发SCI，还接近2分，感觉有些讨巧。有经验的中心，从适宜部位开始，采用机器人手术进行GIST切除，再逐步发挥机器人局部显露以及缝合的优势，进行贲门部位局部切除后整形缝合或者直肠超低前切除，应该可行。只是希望我们每位术者，都能够重视GIST容易破溃和种植的特点，尽力避免器械碰触肿瘤--机器人缺少力反馈，较之腹腔镜器械的碰触，更容易导致包膜破溃。个人一直反对体积较大的GIST应用腔镜切除，也是这个原因。此外，进腹时，就应该先手持镜头进行全腹部探查，然后再把镜头固定在机器臂上，避免漏探查。

6. 十二指肠胃肠道间质瘤：需要根治性切除吗？✴✴✴

Duodenal GI stromal tumors: Is radical resection necessary?

Abhineet Uppal MD；Mansen Wang PhD；Trevan Fischer MD；Melanie Goldfarb MD,

Department of Surgical Oncology, John Wayne Cancer Institute at Providence Saint John’s Hospital, Santa Monica, California 2Medical Data Research Center, Providence Saint Joseph’s Health, Portland, Oregon

Uppal A, Wang M, Fischer T, Goldfarb M. Duodenal GI Stromal Tumors: Is Radical Resection Necessary? J Surg Oncol. 2019;1‐6. https://doi.org/10.1002/jso.25672

IF: 3.1

摘要：

背景与目的：十二指肠胃肠道间质瘤（GIST）是一种罕见的且具有手术挑战性的肿瘤，切除术后的长期结果缺乏大宗的研究结果。这项研究使用国家癌症数据库（NCDB）来评价十二指肠GIST根治切除的决定因素，以及十二指肠局部切除与十二指肠根治切除对总生存率（OS）的影响。方法：对2004-2014年非转移性十二指肠肠间质瘤患者进行NCDB问卷调查。根治性切除的预测因子是根据肿瘤累及程度分层的多变量logistic回归来确定的。采用Cox比例回归分析确定了与OS相关的因素。结果：在研究中心治疗中，尺寸大于5厘米，十二指肠外浸润与根治性切除相关。多变量分析显示，根治性切除与OS降低相关（HR，1.93；P<0.03）。全身治疗、十二指肠外侵犯、分级、分期、有丝分裂和接受全身治疗均不影响OS。结论：在控制肿瘤因素和系统治疗后，十二指肠GIST的局部切除与根治性切除相比，具有更好的OS。肿瘤侵袭性的传统指标与根治性切除相关，但与OS无关。因此在手术可行时，十二指肠肠间质瘤切除应考虑局部切除。

周永建教授

十二指肠胃肠道间质瘤十分的罕见，进行根治性切除手术增加了手术的难度与风险、术后并发症；目前缺乏大宗的病例研究比较十二指肠局部切除与根治性切除的优劣。Abhinee教授通过对美国国家癌症数据库（NCDB）这些结果表明，在可行的时候，对十二指肠肠间质瘤患者应考虑局部切除。在福建协和医院胃肠道间质瘤的相关手术中，对十二指肠GIST的病例数据也是相当有限，十二指肠根治性切除的手术难度大，术后并发症多，结合GIST的生物学特性，我们也并不推崇进行根治性切除。同时低危患者的手术切缘也并不影响患者的总体生存期，术后病理提示切缘阳性的患者也可通过伊马替尼降低手术复发转移的风险。本研究的总结，也同我们在临床中认识是想一致的，局部切除在减瘤的同时更好的控制了正常解剖提高患者OS，而根治性切除在术后并发症上有明显的劣势，同时根治性切除教局部切除在都获得R0切除时并没有给患者带来收益。因此，同本研究的观点一样，我们支持在获得R0切除的基础上进行并发症较少的十二指肠局部切除手术。同时也需要进行充分的术前评估，是否在术中因肿瘤浸润需要进行根治性切除的可能性。

7. 胃肠道间质瘤的免疫微环境特征显示与免疫检查点抑制剂反应相关的基因表达模式 ✴✴✴

Immune microenvironment profiling of gastrointestinal stromal tumors (GIST) shows gene expression patterns associated to immune checkpoint inhibitors response.

Pantaleo MA, Tarantino G, Astolfi A, et al.

"Giorgio Prodi" Cancer Research Center (CIRC), University of Bologna, Bologna, Italy.

Oncoimmunology. 2019 Jun 4;8(9):e1617588.

IF: 5.333

摘要：

研究采用免疫组化和电脑模拟分析方法，对GIST免疫谱进行了研究，探讨了免疫治疗的可行性。研究对31个Kit/PDGFRA突变GIST的基因表达谱进行分析，评价肿瘤微环境和免疫治疗预测特征，如扩展的γ干扰素诱导的免疫特征（EIIS）和T细胞炎症特征（TIS）。GEP和IHC结果支持在GIST中存在免疫浸润现象，CD4+和CD8+T细胞和M2巨噬细胞的优势与黑色素瘤免疫微环境显著相似。EIIS基因在大多数GIST样本中均有表达，与PD-L1丰度呈正相关（P<0.0001）。在PD-L1和CD8A（p<0.0001）或CD8B（p=0.0003）之间也发现了共表达。此外，GIST的TIS中位数评分在癌症基因组图谱数据集的65%和70%之间，同时在抗PD-1/PD-L1反应的肿瘤范围内。对基因表达综合数据库GIST样本的分析证实，伊马替尼通过抑制kit和PDGFRA下调PD-L1和IRF1的表达，从而有助于对抗GIST抑制的适应性免疫反应。GIST中存在丰富的免疫浸润，同时存在TIS和EIIS，表明GIST可能受益于与酪氨酸激酶抑制剂联合使用的免疫治疗。

消化肿瘤内科 李健教授

尽管对基础研究缺乏深入的认知，但看到这篇GIST免疫微环境的文献，还是在未告知月评小伙伴的情况下，自己毫不犹豫的截留了。我们欣喜于高效的kit/PDGFRA抑制剂BLU-285与DCC-2618的即将到来，但我们同样郁闷于免疫治疗在GIST领域的举步维艰，现有的GIST免疫治疗数据均不理想，因此这篇研究又再次点燃了人们对免疫治疗的期望。至少我们能看到GIST不是冷肿瘤，它存在着明显的免疫浸润现象，并且其TIS评分与其它实体瘤相比显然处于免疫检查点抑制剂应治疗有效的范围内。但基础研究的发现与临床试验的数据并不吻合，笔者仔细阅读了文章的讨论部分，遗憾的是也没有找到作者对此清晰的分析，想起了一句话：可以相信别人，但不能指望别人！文章至少再次给予了人们去继续开展基础研究的信心，存在着免疫治疗适合的土壤，存在着与TKI明确的协同效应，但为什么没有能转化为真正的临床获益？如果这个问题解决了，相信会为GIST患者的治疗带来一片更加广阔的天地！

未点评文献列表

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