“借力打力”、“以小博大”，這些看似人生的“大道理”往往在“小地方”上有著生動的體現。人類對疾病的治療就是一個很好的例證。
縱觀人類的新藥開發史不難發現，新藥開發的思路呈現出明顯的“從直接到間接”的路徑。
從直接消滅細菌的抗生素，到與靶點蛋白進行特異結合的各種抑制劑和激動劑，很長一段時間，新藥開發主要是針對病灶進行直接的干預。
而隨著單抗和細胞療法的出現，藉助人體自身免疫機制的治療模式開始流行並大獲成功，“借力打力”成為了藥物研發的新方向。
如今，一種新的“借力打力”的藥物類型彷彿一顆冉冉升起的新星匯聚著世人的眼光，它就是PROTAC，也稱作靶向蛋白降解聯合體。
▲PROTAC分子（圖片來源：Arvinas官網）
通過將靶點蛋白打上“廢棄”的標籤，PROTAC分子可以引導人體自身消滅不能正常工作的蛋白，而不需要對其進行直接修正，從而讓許多不可成藥的靶點有了成藥的希望。也正因如此，PROTAC被看作是未來人類新藥開發最重要的方向之一。
PROTAC如何工作？
簡單來說，一個標準的PROTAC分子由三個部分組成。它就像一個“啞鈴”，一端是與靶點蛋白進行特異性結合的配體，另一端是與E3泛素酶結合的配體，另外還有一段連接子將二者連接在一起。
隨著它進入人體內，PROTAC分子就好像是一根月老手中的紅線，一頭去尋找靶點蛋白，一頭去尋找E3泛素酶，將兩個原本“相隔千里”的物質拉到一起。
▲PROTAC作用機制（圖片來源：Arvinas官網）
然而，這個類似“相親”的過程非但不甜蜜，反而很“危險”。被拉在一起的E3泛素酶會將“泛素”這一物質轉移到靶點蛋白上，相當於給其打上了一個標籤。而這個標籤則宣告了靶點蛋白的死刑。
這種死刑的執行者是蛋白酶體。有著“蛋白碎紙機”之稱的它們會識別帶有泛素標記的靶點蛋白，將它們降解和消滅，從而達到治療疾病的目的。
而在完成這樣的一次“相親”後，作為“月老”的PROTAC分子則深藏功與名。它們將自己悄悄抽身出來，轉而投入下一次的工作之中，一次次地不斷循環下去。
為何PROTAC如此重要？
此前，生物技術創新公司Arvinas因PROTAC技術已經獲得了基因泰克（Genentech）、默沙東（MSD）、輝瑞（Pfizer）等國際性大藥企的支持，不少其他醫藥公司也在密切關注這一技術。
從2016年起，藥明康德就開始佈局PROTAC相關的能力與技術，近年來已經為PROTAC積累了大量的成功經驗。
作為藥明康德最早從事PROTAC分子相關研究的科學家之一，藥明康德藥物研發國際服務部高級主任周磊博士表示，PROTAC最吸引人的地方在於，其大大拓寬了未來人類在靶點選擇上的可能性。
目前，大部分的藥物都是通過與靶點結合，阻斷或者激活某種信號傳遞的通路，以此來調控細胞內的各種功能。“這就對藥物的開發提出了極高的要求。”
這是因為，一方面，藥物需要與靶點的功能域在結構上充分匹配才可能起作用；另一方面，靶點各個功能域的功能不盡相同，結合後是否有藥物活性也是一項未知數。要找到一個既與靶點緊密結合，又有藥效的分子就如大海撈針一般困難。
▲PROTAC分子（圖片來源：Arvinas官網）
事實上，人類過往能夠通過藥物干預的靶點只佔人體內蛋白的很小一部分，大約有80%-90%的蛋白是傳統的藥物研發手段無法進行有效干預的，也就是所謂的“不可成藥”靶點。
而在PROTAC出現以後，情況有了轉機。PROTAC的作用機制決定了，其只需將靶點蛋白和E3泛素酶拉在一起就算完成了任務。換言之，哪怕其與靶點結合不算太充分，沒有藥物活性，也能起到有效的治療效果。
一時間，眾多疾病彷彿都看到了突破“不可成藥”魔咒的曙光。“不能變好就清理掉”——這個看似簡單粗暴的方法反而讓人們看到了一招制敵的終極希望。
目前，Arvinas的兩款分別用於治療前列腺癌和乳腺癌的PROTAC藥物已經進入1期臨床試驗，其中之一或將在今年的ASCO會議上公佈試驗數據。
如果結果理想，可以預見的是，眾多新藥研發者都將在未來迅速佈局與跟進，3-5年後PROTAC技術將大放異彩。
把雪糕和火鍋連在一起
不過，PROTAC作為一項新興技術，其發展還面臨著諸多挑戰。
一個現實的困難在於，在這個由三部分構成的分子中，每個部分對合成環境的要求，以及採用的合成路線不盡相同，且普遍步數較多，具有較高的複雜程度。
“分子兩端連接的物質性格迥異是常有的事，比如有的怕酸，有的怕鹼，合成一個這樣的PROTAC分子就好像是要把雪糕和火鍋完好地連在一起。”周磊博士表示。
時間回到2016年，當時PROTAC技術還處於起步初期。在一次和合作夥伴的閒聊中，周磊博士無意中瞭解到對方有相關的現實需求。
“那時候整個行業都比較缺乏PROTAC的成功經驗，但我們在和合作夥伴交流後還是充分看到了這一概念的重要性，認為值得一試。”
基於多年經驗，周磊博士及其團隊很快就確定了將PROTAC三個部分分開合成，最後統一連接的大方向，並形成了模塊化的工作流程。僅用了三四周左右的時間，首批PROTAC候選藥物分子便交到了合作伙伴手上。
而隨著對PROTAC瞭解的逐漸深入，藥明康德PROTAC平臺的效率也在穩步提升。一方面，與PROTAC分子連接較多的E3泛素酶主要有四種——VHL、CRBN、MDM2和clAP1，其相應的配體合成可以找出一定的規律性。
另一方面，藥明康德在複雜條件下的多步合成能力也讓研發人員漸漸摸索出一套行之有效的方法。
“通常一個分子的合成在5-7步左右，而PROTAC分子平均在17、18步上下，但我們的合成效率已經可以做到比普通分子還高出30%-50%。”周磊博士說。
廣闊空間靜待開拓
與傳統的小分子藥物相比，PROTAC有較為明顯的幾個優勢。
一是用量小。Arvinas總裁兼首席執行官John Houston博士曾在介紹其治療前列腺癌的藥物ARV-110時透露，在進行單次口服後，腫瘤裡的雄激素受體在接下來的7天內都顯著減少。有研究認為，PROTAC藥物只需要“催化劑”一樣大小的量，就能起到足夠的效果。
二是PROTAC對配體的親和力要求不高，這將大大拓寬尋找合適配體的範圍。理論上只要能“抓住”靶點蛋白和E3泛素酶的配體，都有進一步發展成藥物的可能。
在前述Arvinas的兩款PROTAC藥物中，針對的靶點主要是雄激素受體和雌激素受體。而除此以外，淋巴瘤領域也已經傳來了PROTAC應用的新進展，更有CDK6等過去幾年中廣受關注的靶點被宣佈可通過PROTAC進行降解。
不僅如此，非腫瘤領域的疾病同樣具有廣闊的想象空間。例如在阿爾茨海默症的治療中，科學家正在嘗試用PROTAC分子處理tau蛋白堆積的問題。
然而，這些新的研究從概念到落地還有許多路要走。如何才能加快這一進程？
一方面，隨著PROTAC分子種類的不斷增多，需要進一步建立與之相匹配的體內外測試和動物測試的模型與方法；另一方面，如果能從早期篩選的過程中，更快地找到與靶點蛋白相匹配的分子，無疑也將大有裨益。
據藥明康德執行副總裁兼首席商務官楊青博士介紹，藥明康德已經針對PROTAC分子搭建了一個較完善的一體化賦能平臺，集發現、合成、分析純化和測試等能力於一體。尤其是日前全新HitS事業部的成立，將進一步強化DEL等技術在化合物發現上的優勢作用，進而幫助合作伙伴找到更多具有良好藥效的PROTAC分子。
楊青博士表示，“我們衷心希望，能與眾多合作伙伴一同見證PROTAC等創新技術對人類疾病治療方式的革新與改進。藥明康德將不斷提升平臺能力和規模，助力更多創新性的好藥早日進入市場，為廣大病患帶去福音。”
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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