第一代生物可吸收支架退市引發的思考
Reflections on the delisting of
the first generation of
bioresorbable vascular scaffolds
郭麗君
作者單位：100191 北京大學第三醫院心內科
通信作者：郭麗君，電子信箱：[email protected]
一直以來，人們對於生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BRS)的熱衷，即期待它能成為經皮冠狀動脈介入治療領域的又一里程碑式突破。BRS的兩個重要特點是既要保留藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的物理和生物學優勢，同時還要具有支架框架和塗層材料隨時定期降解吸收的作用。理論上講，BRS的優勢應包括支架結構材料的降解吸收可使血管張力得到完全恢復、避免長期雙抗血小板治療的需求、防止長期金屬遺留物對血管壁的潛在惡化作用(如誘發炎症反應、再狹窄、新生內膜粥樣硬化和極晚期支架血栓)、有利於靶病變節段血管的再次經皮冠狀動脈介入治療或外科冠狀動脈旁路移植術血管吻合等。
BRS的核心是具有高度生物相容性的可吸收高分子材料，包括支架框架和載藥塗層。第一代BRS的代表應屬雅培的Absorb BVS，其框架平臺是左旋聚乳酸(PLLA)，載藥(依維莫司)塗層是外消旋聚乳酸(poly D, L-lactide，PDLLA)，這些高分子材料完全降解吸收需要3年甚或高達5年時間。Absorb BVS自2006年起至2017年9月宣佈停止市場銷售的10年時間內，全世界有超過15萬例的患者接受了這種支架的治療。ABSORB Ⅱ和Ⅲ、ABSORB China和Japan的系列臨床研究的薈萃分析顯示，BVS術後1年內，無論是患者相關事件(patient-oriented composite endpoint，POCE)，還是靶病變失敗和支架血栓發生率，均不劣於DES[1]。然而，2016年發佈的ABSORB Ⅱ研究的3年結果則顯示，與DES比較，BVS有更多的晚期管腔丟失和POCE，尤其是靶病變相關心肌梗死和1年後支架血栓發生率顯著增加。ABSORB Ⅲ的2年隨訪結果也有類似的發現，分析將BVS事件率升高的原因歸於小血管病變(直徑≤2.25 mm)。而2013年啟動的ABSORB China研究的3年隨訪結果並未發現BVS的上述事件率高於DES[2]。現有文獻報道的BVS亞急性的、可能與支架相關的血栓發生率為0.42%～1.37%，並且在急性冠狀動脈綜合徵患者中最高達1.42%，整體略高於最新一代DES。ABSORB Ⅱ研究4年和5年的隨訪結果已經發布，BVS和DES的POCE，包括支架血栓發生率並無差異。
正當全世界都在矚目BRS時代已經到來的時刻，美國雅培公司於當地時間2017年9月8日以市場銷量未達預期為由宣佈了停止BVS全球市場銷售的聲明。所謂一石激起千層浪，促使
人們對BRS反思和再認識，如它發揮了人們對它的預期作用嗎？支架血栓等事件發生率增加的原因是什麼？患者和(或)靶血管/病變因素？置入技術操作因素？支架材料/設計因素？我們應該承認，第一代BRS並未滿足人們對它的所有期許，臨床研究顯示的病變治療作用只是不劣於DES，而適應證範圍不及DES，安全性終點(術後1年)似乎高於DES，結構降解吸收時間長達3年以上，大大超過個體血管自然癒合的時長。的確，考慮影響支架失敗的3個因素，我們通過選擇適當大小的靶血管、對病變充分預擴張、影像學指導的支架大小選擇和理想後擴張結果評價(PSP技術)，某種程度上改善了BRS的效果，特別是術後1年的結果。但現有研究顯示，BRS極晚期支架血栓好發於術後16～27個月[3]，光學相干斷層成像提供的病理學機制包括42%的支架血栓病變處可見支架結構不連續，其次是貼壁不良和新生內膜粥樣硬化各佔18.4%，而僅有不到20%的病變表現為支架擴張不足及支架結構非內皮化等。這些結果提示，BRS支架材料和設計本身可能是其極晚期失敗的重要原因。
Absorb BVS和目前在研的BRS的可吸收框架材料主要是PLLA，少部分是以鎂或鐵為材料基質或聚碳酸酯，載藥塗層材料也基本類似。支架結構厚度和寬度是提供血管壁徑向支撐力的物理基礎，但這些結構參數恰恰早已被證實是支架失敗的客觀原因。與新近一代DES比較，Absorb BVS的結構厚度為150～160 μm，幾乎是DES的3倍，因此，BVS術後可能誘發管腔血流湍流、內皮化延遲而發生急性、亞急性和晚期支架血栓。在BRS材料降解吸收過程中，較大的結構厚度和寬度也可能是材料降解不均勻、部分結構脫垂誘發極晚期支架血栓的主要原因。第一代BRS均存在結構偏厚的弊端，第二代BRS的研發主要致力於在保持足夠支撐力的前提下，減少結構厚度和(或)寬度
[4]，在研和已投入臨床研究的第二代BRS的結構厚度正在逐漸變薄，同樣以PLLA為框架的第二代Absorb BVS的厚度≤99 μm，一些以鎂或鐵為框架基質的BRS結構厚度趨向更薄。改善BRS設計的第二個努力方向是減少載藥量，促進快速內皮化，以期減少降解過程中的結構脫垂。然而，至今還未見加速高分子材料降解速度的報道。基於BRS設計方面的改進，其臨床應用再現曙光，尤其是國內BRS的研究正在如火如荼地進行[5]。首先，國產BRS——NeoVas經過近十年的研發，終於在2019年初獲國家食品藥品監督管理總局批准上市。NeoVas的框架同樣為PLLA，藥物載體為PDLLA，總體結構厚度170 μm、寬度180 μm，載藥量(西羅莫司)15.3 μg/mm2。儘管仍有較厚的結構厚度，但框架寬度略有減少。臨床隨機對照研究結果顯示，經過嚴格的PSP操作，術後1、2和3年的患者或器械相關事件，包括支架血栓發生率類似於DES，好於ABSORB Ⅱ和Ⅲ的結果；OPC(Objective Performance Criteria)研究的2年結果顯示，NeoVas支架血栓發生率與金屬支架Xience相當，並顯著低於第一代Absorb BVS支架。Firesorb是另外一種已進入臨床研究的國產BRS，同樣以PLLA為支架框架和PDLLA為西羅莫司載體，結構厚度100～125 μm。FUTURE Ⅰ，即這種薄壁BRS的FIM研究證實了其臨床應用的可行性和較好的6個月和1年的臨床和影像學結果。同期，國產的XinSorb BRS也完成了FIM研究，隨機對照研究正在進行中。除了以PLLA為BRS框架外，以Fe-N為基質的BRS結構總厚度減少至70 μm，西羅莫司載體仍是PDLLA，該支架設計各方面性能類似於Co-Cr Xience Prime支架。FIM臨床研究正在中國和馬來西亞進行。
縱觀目前針對BRS研發理念的改進和初步的臨床研究結果，人們對BRS的應用前景仍充滿期望。未來的BRS將會更貼近理想化，支架材料會更具有生物相容性，薄壁的框架結構將會提供有效的徑向支撐力和良好的腔內血流，而支架結構均勻一致的快速降解將是我們面臨的堅硬堡壘。
參考文獻
[1] Farag M, Spinthakis N, Gorog DA, et al. Use of bioresorbable vascular scaffold: a meta-analysis of patients with coronary artery disease[J]. Open Heart, 2016, 3(2): e000462.
[2] Ali ZA, Gao R, Kimura T, et al. Three-Year Outcomes With the Absorb Bioresorbable Scaffold: Individual-Patient-Data Meta-Analysis From the ABSORB Randomized Trials[J]. Circulation, 2018, 137(5): 464-479.
[3] Yamaji K, Ueki Y, Souteyrand G, et al. Mechanisms of Very Late Bioresorbable Scaffold Thrombosis: The INVEST Registry[J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 70(19): 2330-2344.
[4] Blair RW, Dunne NJ, Lennon AB, et al. Multi-objective optimisation of material properties and strut geometry for poly(L-lactic acid) coronary stents using response surface methodology[J]. PLoS One, 2019, 14(8): e0218768.
[5] 宋雷, 徐波. 中國生物可吸收支架的研究與展望[J]. 中國心血管雜誌，2019, 24(6): 496-498.
本文來源
郭麗君. 第一代生物可吸收支架退市引發的思考[J]. 中國心血管雜誌, 2019, 24 (6): 499-500. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2019.06.003.
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