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LCAT (胆固醇酯酰基转移酶) 是迄今发现唯一能够催化血浆胆固醇酯化的关键酶，参与胆固醇从血浆到肝脏排出的逆向转运过程。LCAT缺乏将导致血浆好胆固醇HDL大幅降低。尽管胆固醇的逆转运对于动脉硬化的发生发展非常重要，但是LCAT在动脉硬化中的作用却没有得到有效阐明。由于人群研究大多只能表明LCAT与动脉硬化的相关性关系，不能建立其间的因果关系。而实验研究却因为选择不同的动物模型而得到了相反的结果：LCAT转基因小鼠动脉硬化加重，但LCAT转基因家兔的动脉硬化却减轻；美国两个独立研究组应用LCAT敲除小鼠模型，一个发现缺乏LCAT的小鼠动脉硬化减轻，另一个研究组则发现动脉硬化加重。因此，在LCAT被发现50年来，其在动脉粥样硬化的作用仍然莫衷一是，是研究人员急需解决的难点。
北京大学医学部的冼勋德/刘国庆研究组为了弄清楚这一关键的科学问题，他们自主创建了拥有我国自主知识产权的拟人化LCAT基因敲除仓鼠模型。当给予LCAT缺陷的仓鼠喂饲高脂饲料三个月后，他们发现这些仓鼠的主动脉动脉粥样硬化病变比喂饲高脂饲料的对照野生型仓鼠要增加了近4倍，说明LCAT是一个保护性因子，这与人类的相关性性研究结果相似。研究论文两年前在Metabolism杂志上发表后，即引起了广泛关注【1】。
针对LCAT在动脉粥样硬化的作用受饮食诱导的脂代谢谱的影响这一特点，近日，该课题组在Arter Thromb Vasc Biol杂志上发表了文章Spontaneous Atherosclerosis in Aged LCAT-Deficient Hamsters With Enhanced Oxidative Stress，发现正常饮食条件下，年龄大于16个月的老龄LCAT缺陷仓鼠在其血浆胆固醇没有增高的条件下依然发生了自发性动脉粥样硬化，并表明氧化应激增加是导致病变的主要诱因【2】。
大量研究表明，仓鼠和小鼠一样，正常情况下即使在高龄的自然死亡过程，也不发生动脉硬化。这与人类高龄期主动脉、冠状动脉和脑动脉都有不同程度的动脉硬化病变不同。而小鼠由于脂代谢特点与人类明显不同，血浆中的胆固醇主要是HDL胆固醇（好胆固醇），单纯HDL减少或消失的基因工程小鼠模型即使在高龄自然死亡，都不发生自发性动脉粥样硬化病变。虽然有少数小鼠模型通过基因修饰导致坏胆固醇（LDL或VLDL-乳糜微粒残体）增高，也会出现自发性动脉硬化病变，但与人类很多胆固醇并不增高却发生冠心病或中风的表型并不一致。
因此，冼勋德/刘国庆课题组的该项研究结果和最近发表在Circulation Research上的结果相似【3】，都表明在小鼠模型不能重现人类心血管疾病时，应用仓鼠模型却可以得到很好的解决，进一步证明仓鼠是一种在心血管和代谢性疾病拟人化的小动物模型，可以弥补当前普遍应用小鼠模型的不足之处，具有广阔的应用前景。
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.120.315265
制版人：十一
参考文献
1. Dong Z, Shi H, Zhao M, Zhang X, Huang W, Wang Y, Zheng L, Xian X, Liu G. Loss of lcat activity in the golden syrian hamster elicits pro-atherogenic dyslipidemia and enhanced atherosclerosis. Metabolism. 2018;83:245-255
2. Guo M, Liu Z, Xu Y, Ma P, Huang W, Gao M, Wang Y, Liu G, Xian X. Spontaneous Atherosclerosis in Aged LCAT-Deficient Hamsters With Enhanced Oxidative Stress.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 Oct 1
3. Guo M, Xu Y, Dong Z, Zhou Z, Cong NX, Gao M, Huang W, Wang Y, Liu G, Xian X.: Inactivation of ApoC3 by CRISPR/Cas9 protects against atherosclerosis in hamster.Circ Res. 2020 Sep 21.
