本文指導專家
黃東生教授
專家簡介
北京同仁醫院兒科主任、主任醫師、教授、博士生導師，首都醫科大學兒科系副主任，中華醫學會兒科分會委員，中國優生科學協會兒科疾病與保健分會常務委員，中國中西醫結合學會兒科分會常務委員，北京醫學會兒科分會副主任委員，北京醫學會兒科分會副主任委員，北京醫師協會兒內科專業委員會副會長，北京抗癌協會小兒專業委員會副主任委員。
近年來，腸道微生態研究日益受到醫學界關注，特別是對人體腸道原籍菌的研究更是備受矚目。腸道菌群對人體的生命健康有著非常重要的作用,，被視為人體的「隱藏器官」，人體「第二基因組」等。人類和自身的微生物，尤其腸道微生物和諧共處，對人體至關重要，這種平衡打破時人就會患上疾病。病毒感染實際上跟自體微生物的紊亂有關，同時與人體的免疫系統關係最為密切，人體免疫系統的發育和維持離不開微生物。
關於活菌藥物起源與安全性，特邀請了北京同仁醫院兒科主任醫師黃東生教授作為本文的指導專家。
一．益生菌的定義及作用
1.益生菌的定義：一種活的微生物，在給予足夠劑量時，對宿主的健康有利。在ISAPP的共識中，發酵食品中的微生物不能直接稱為益生菌，腸道中的有益菌、糞菌移植物及相關製品也未納入當前益生菌範圍。同時指出，以上食品或製品中的有益微生物，只有在進行分離鑑定、安全評價及功能試驗之後符合益生菌概念的，才能稱為益生菌。
2.益生菌從廣義角度理解，包括了狹義的益生菌和延伸特定醫學應用的活菌藥物，但是，隨著人體微生物組與健康和疾病關係的揭示，我們有必要對益生菌與活菌藥物進行嚴格的區分，以免名詞使用上的混淆而導致媒體和公眾對益生菌的誤解。
3.活菌藥物，也稱為活菌製劑或活體生物藥（LBP），是利用正常微生物或促進微生物生長的物質製成的活的微生物製劑。活菌藥物主要是活性菌，同時也含有死菌及其代謝產物。活菌製劑可分為原生菌製劑和共生菌製劑，原生菌所使用的菌株來自於人體腸道內的原籍菌群，通過補充原生菌發揮作用，如雙岐桿菌和乳桿菌等；共生菌製劑指菌株來自於人體腸道之外，與人體腸道細菌共生，能夠促進人體細菌的生長與繁殖或直接發揮作用，如嬰兒雙歧桿菌等。
二．益生菌活菌藥物製劑的安全性及治療價值
根據WGO（世界胃腸病學組織）、ISAPP（國際益生菌與益生元科學協會）、美國營養協會等多個機構發佈的益生菌指南、共識及文獻證據[1-4]，評價優質的活菌藥物建議考慮以下幾個方面：菌株活性、足夠數量、多菌種\多菌株優於單一菌株、注意菌株的安全性、臨床驗證。
國外對微生態調節劑的研究比較早，並制定出了有關微生物調節劑使用的規範化指南，但由於益生菌菌株存在特異性、其菌種來源、菌種/菌株數量、研究人群等因素國內與國外存在較大的差異，因此完全參照國外標準不適用於我國患者。
以思連康雙歧桿菌四聯活菌片為例，雙歧桿菌四聯活菌片保證了活菌的足夠數量甚至遠遠高於國家標準。雙歧桿菌四聯活菌片也是目前國內最多菌種、最多菌株的微生態活菌製劑。多菌種\多菌株益生菌的優勢在於[6-8]：可以發揮各自的優勢，能夠引發“協同效應”，生存能力更強，發揮更有效、穩定的功能；多菌種/多菌株益生菌共存能在腸道中形成微生態小環境，從而共同抵禦致病菌的定植。雙歧桿菌四聯活菌片在安全性方面，中國食品藥品檢定研究院的糞腸球菌GMCC 0460.3株安全性評價研究中表明[5]：糞腸球菌GMCC 0460.3株菌在在小鼠體內安全，未出現急性毒性和腸道病理改變，報告結果為：糞腸球菌GMCC 0460.3株安全性良好，未見毒力的表型特徵，耐藥譜窄，急性動物毒性試驗安全。
在雙歧桿菌四聯活菌片單次灌胃給予幼年SD大鼠的毒性實驗中進行的三次結果表明[9-10]：
1.雙歧桿菌四聯活菌片按照208倍臨床劑量，給幼年SD大鼠單次灌胃，未見異常；
2.雙歧桿菌四聯活菌片按照208倍臨床劑量，給幼年SD大鼠連續灌胃4周，恢復4周，未觀察到不良反應；
3.雙歧桿菌四聯活菌片按照444倍臨床劑量，在交配前至胚胎著床期間給孕鼠灌胃，親代雌、雄鼠生育能力和早期胚胎髮育均未見不良反應。
綜上，雙歧桿菌四聯活菌對各劑量各組的動物均未見異常。
雙歧桿菌四聯活菌片，已經被列入益生菌應用循證指南和共識，具有凍幹技術、全程冷鏈運輸保持了高度的“鮮活”；耐酸、耐膽鹽，存活率高，保持高菌量；定植率高，定植時間長，是國內唯一四聯，最多菌種/最多菌株的益生菌製劑，得到中國食品檢定研究院的認證，安全性良好。由嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌和糞腸球菌組成。其四聯菌株的高活力、高菌量和高穩定性、高效協同作用增殖腸道並定植於腸道，用於糾正腸道菌群失調，改善腸道功能，恢復大便性狀，從而改變菌群失調引起的腹瀉、便秘和消化不良等。完全符合根據WGO（世界胃腸病學組織）、ISAPP（國際益生菌與益生元科學協會）、美國營養協會等多個機構發佈的益生菌指南、共識及文獻證據建議的五個評價優質益生菌的標準。
三．活菌藥物的廣泛應用
益生菌在國內有著非常豐富的臨床應用途徑，大量患者因此受益。
在《益生菌兒科臨床應用循證指南（2017）》中指出雙歧桿菌四聯活菌可用於小兒腹瀉病、遷延性及慢性腹瀉、化療相關性腹瀉（CID）、炎症性腸病（IBD）、腸易激綜合徵（IBS）、幽門螺桿菌（Hp）感染治療、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）、新生兒黃疸、過敏性疾病。
中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南（2016年）》指出雙歧桿菌四聯活菌可用於兒童急性感染性腹瀉。
《腸道微生態製劑老年人臨床應用中國專家共識（2019）》中指出雙歧桿菌四聯活菌適用於炎症性腸病、腸易激綜合徵、抗菌藥物相關性腹瀉、慢性便秘、肝硬化、代謝綜合徵。
《中國微生態調節劑臨床應用專家共識（2020版）》中指出雙歧桿菌四聯活菌可用於幽門螺桿菌相關性胃、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化（腸源性內毒素血癥、自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病）、肝移植、膽囊切除後綜合徵、抗生素相關性腹瀉（AAD）、腸易激綜合徵（IBS）、炎症性腸病（IBD）、結直腸癌。
參考文獻
1) WGO 2011 Global Guideline: Probiotics and Prebiotics.
2) Haller, D., J. M. Antoine, S. Bengmark, P. Enck, G. T. Rijkers and I. Lenoir-Wijnkoop (2010). "Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: probiotics in chronic inflammatory bowel disease and the functional disorder irritable bowel syndrome." J Nutr 140(3): 690S-697S
3) Rowland, I., L. Capurso, K. Collins, J. Cummings, N. Delzenne, O. Goulet, F. Guarner, P. Marteau and R. Meier (2010). "Current level of consensus on probiotic science--report of an expert meeting--London, 23 November 2009." Gut Microbes 1(6): 436-439.
4) 2004 H.M. Timmerman Monostrain, multistrain and multispecies probiotics—A comparison of functionality and efficacy
5) 關於告雙歧桿菌四聯活菌片（思連康）生產菌株-糞腸球菌GMCC 0460.3株研究結果的函。中國食品藥品檢定研究院
6) 2014 The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic
7) Rowland, I., L. Capurso, K. Collins, J. Cummings, N. Delzenne, O. Goulet, F. Guarner, P. Marteau and R. Meier (2010). "Current level of consensus on probiotic science--report of an expert meeting--London, 23 November 2009." Gut Microbes 1(6): 436-439.
8) C. M. C. Chapman • G. R. Gibson • I. Rowland., 2011. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains? Eur J Nutr (2011) 50:1–17
9) 雙歧桿菌四聯活菌重複灌胃給與幼年SD大鼠4周盒恢復期4周的毒性試驗，2019年昭衍國家GLP認證實驗室。
10) 雙歧桿菌四聯活菌重複灌胃給與SD大鼠I段生殖毒性試驗，2019年昭衍國家GLP認證實驗室。
