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近日，湖南大学张晓兵（点击查看介绍）团队利用空腔可调的框架核酸（Framework Nucleic Acids）构建了一种基于DNA分子筛的尺寸选择性分子探针，显著提高了生物检测的选择性和准确度。该工作是在张晓兵教授带领下，团队成员柯国梁老师协助指导博士生付晓艺（第一作者）等人完成的，这一成果近期发表在Nature Communications 上。
基于功能核酸和蛋白等分子识别工具的生物传感器在生物医学研究和临床诊断中起着非常重要的作用。其中，选择性是生物传感器的一个重要参数。目前，生物传感器的选择性主要基于碱基互补配对原则（如核酸）、亲和相互作用（如抗体、核酸适配体）等策略来实现。该领域的工作虽然取得了一定的进展，但在靶标与其类似物某些特征（如核酸序列）高度相似的情况下却难以实现精准检测。例如，现有许多细胞内的microRNA生物传感器基于核酸探针与microRNA的碱基互补配对来实现检测，但由于microRNA成熟体的序列与microRNA前体（pre-miRNA）的部分序列完全一致，所以成熟microRNA的检测受到了前体的干扰。
尺寸选择性识别是一种利用靶标和类似物之间尺寸上的差异实现区分的分子机制。在催化科学中，一个尺寸选择性识别的重要例子是分子筛催化剂中的择形催化（或尺寸选择性催化）。分子筛是一类天然或人工合成的沸石材料，具有精确、均匀的空腔结构。在分子筛催化剂中，活性催化位点被封装至与目标小分子底物尺寸相似的分子筛的内腔中，使得目标小分子底物能进入孔中参与化学反应，而尺寸较大的分子无法与内部的活性催化位点接触，从而实现底物选择性催化（图1a）。分子筛的择形催化不仅能够提高催化反应的选择性和效率，还可以改善催化剂受外来分子影响导致的催化剂中毒。
图1.（a）分子筛催化剂中的择形催化；(b) 基于DNA分子筛的尺寸选择性分子识别。
受到分子筛催化剂的启发，该团队利用空腔可调的框架核酸构建了一种基于DNA分子筛的尺寸选择性分子识别工具，显著提高了生物传感检测的选择性和准确度。框架核酸是基于Watson-Crick碱基互补配对原则组装而成核酸纳米结构，具备非常好的可编程性质、纳米级的空间分辨率和可寻址修饰能力。该团队发展了一种“CONFINED”（cavity of DNA nanocage framework for inner encapsulation design）策略，将功能核酸探针（脱氧核酶、核酸适配体、分子信标等）特异性地封装在空腔可调的DNA纳米笼中，构建了一种DNA分子筛纳米探针。DNA分子筛能够阻挡大分子（如核酸，蛋白和其他大尺寸核酸类似物）与空腔内的探针作用，而允许小尺寸靶标物进入空前进行分子识别（图1b）。该探针有助于保护功能核酸探针免受核酸酶降解和蛋白质非特异性吸附。更重要的是，它还能够利用microRNA成熟体和前体尺寸上的差异，显著降低microRNA前体对microRNA检测的干扰，实现microRNA的精准检测与成像。总之，该团队发展了一种基于DNA分子筛的尺寸选择性分子识别策略，实现了高选择性的生物传感，为生物医学研究和临床诊断提供了新的工具。
Size-selective Molecular Recognition based on a Confined DNA Molecular Sieve using Cavity-tunable Framework Nucleic Acids
Xiaoyi Fu, Guoliang Ke, Fangqi Peng, Xue Hu, Jiaqi Li, Yuyan Shi, Gezhi Kong, Xiaobing Zhang* and Weihong Tan
Nat. Commun., 2020, 11, 1518, DOI: 10.1038/s41467-020-15297-7
张晓兵简介
张晓兵，湖南大学二级教授，博士生导师，长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，英国皇家化学会会士，国家万人计划科技创新领军人才。现任湖南大学学术委员会副主任、湖南大学化学化工学院院长，分子科学与生物医学湖南省重点实验室主任、核酸适配体湖南省工程实验室主任。曾获2018年湖南省自然科学一等奖、教育部自然科学一等奖，入选爱思唯尔2017、2018年中国高被引学者。研究领域包小分子探针、多功能纳米探针和DNA纳米探针的设计与应用、单颗粒与单分子成像技术，在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等学术刊物发表文章170多篇。
课题组网站
https://www.x-mol.com/groups/zhang_xiaobing
柯国梁简介
柯国梁，2010年本科毕业于厦门大学化学系，2016年获得厦门大学理学博士学位（导师：杨朝勇教授），2013年至2015年赴美国亚利桑那州立大学联合培养（导师：Prof. Hao Yan），2017年入职湖南大学化学化工学院。研究方向为生物分析化学、DNA自组装。以第一或通讯作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等期刊上发表论文十余篇。
