胰腺癌目前仍是人類最致命的惡性腫瘤之一，大多數患者在確診時處於晚期，不到10%的患者能存活5年。在過去10年裡，儘管免疫療法在治療多種實體瘤方面取得了驚人的進展，但這類新型抗癌策略對“癌症之王”胰腺癌卻也束手無策，不管是PD-1/PD-L1抗體或CTLA-4抗體單藥治療，還是兩類藥物聯合治療，在改善胰腺癌患者生存方面都沒能獲得顯著的成功。
來源：Nature
4月22日，來自紐約大學和加州大學舊金山分校的科學家們在Nature雜誌報道了一項相關重要進展。研究揭示了使胰腺癌細胞能夠逃避免疫反應的一種新機制：自噬過程破壞了細胞毒性T細胞識別腫瘤細胞所需的主要組織相容性複合體(MHC)I類分子[1]。研究還發現，利用藥物或基因手段抑制這一通路可逆轉胰腺癌動物模型中的免疫逃逸。
Yamamoto等人報道了一種先前未被發現的胰腺癌逃避免疫細胞的機制（來源：Nature）
導致免疫療法失敗的因素有很多。首先，胰腺癌的腫瘤微環境包含一系列能夠抑制細胞毒性T細胞功能的免疫細胞，如髓細胞、腫瘤相關巨噬細胞和調節性B細胞。其次，由癌細胞自己釋放的信號（通常由促癌基因[如編碼Ras和Myc蛋白的基因]的異常激活介導）也在創造這種深度免疫抑制環境中起了關鍵作用。此外，腫瘤微環境中的成纖維細胞可通過分泌物質，形成物理屏障，從而阻止T細胞進入腫瘤部分。
免疫逃避另一個同樣重要的原因是癌細胞本身發生了變化。正常情況下，當T細胞將癌細胞表面呈現的一種肽片段（即抗原）識別為外來物時，就會觸發免疫反應。而細胞毒性T細胞表面T細胞受體（TCR）對腫瘤抗原的這種識別依賴於癌細胞表面上MHC I類分子對抗原的呈遞。越來越的研究顯示，MHC分子失去呈遞腫瘤抗原的能力也是癌細胞逃避免疫系統攻擊的一種解釋。
MHC分子包含一個不變的部分，即由B2M基因編碼的β2-微球蛋白，和一個變化的部分，即由HLA基因編碼的蛋白，不同HLA基因中編碼抗原結合位點的部分有所不同，從而使得不同的抗原能夠被不同的MHC分子結合。
有研究顯示，無法呈遞抗原，從而導致免疫識別缺乏，可能是編碼抗原呈遞所需的蛋白的基因（如B2M和HLA基因）發生改變所導致的。不過，在胰腺癌中，這種基因改變相對少見，發生在不超過1%的病例中。但一個不可忽視的現象是，在超過60%的胰腺癌病例中，MHC I類分子低於正常水平或完全缺失，且在轉移性腫瘤中MHC I類分子水平下降幅度可能更大。到目前為止，胰腺癌中MHC I類分子的調控機制仍難以捉摸。
在這項新研究中，科學家們發現，一種被稱為自噬的細胞途徑被胰腺癌細胞用於限制其表面的MHC I類分子的數量，從而阻礙抗原呈遞。
自噬是一種重要的細胞降解途徑，能夠發揮回收細胞器和蛋白質的作用，以維持細胞的“健康”，可通過特定的受體與“貨物”（如蛋白質或細胞器）結合選擇性地發揮作用。受體與“貨物”組成的複合物會被一種脂質膜包裹，形成一個稱為自噬體（autophagosomes）的囊泡，該囊泡與一個稱為溶酶體的細胞器融合，形成自噬溶酶體。然後，“貨物”在自噬溶酶體中被降解，降解物被細胞循環利用。
MHC-I在胰腺導管腺癌細胞溶酶體中富集，在細胞表面表達降低（來源：Nature）
新研究揭示，在胰腺癌細胞中，大多數的MHC I類分子並不存在於癌細胞表面，而是存在於自噬體和自噬溶酶體中。研究還發現，一種名為
NBR1的自噬相關受體負責“引導”MHC I類分子到自噬通路中。
NBR1通過一種自噬依賴途徑促進MHC-I向溶酶體運輸（來源：Nature）
進一步的研究發現，在小鼠中，通過氯喹等藥物或基因工程手段可抑制自噬過程，從而恢復MHC I類分子的表面表達，進而增強抗原呈遞。在胰腺癌小鼠模型中，自噬抑制可導致細胞毒性T細胞流入腫瘤微環境；此外，抑制自噬可使胰腺導管腺癌對雙重免疫檢查點阻斷治療（PD-1抗體聯合CTLA-4抗體）變得敏感，產生顯著的響應。
抑制自噬使胰腺導管腺癌對雙重免疫檢查點阻斷（PD-1抗體聯合CTLA-4抗體）治療變得敏感（來源：Nature）
Nature雜誌配發的一篇觀點文章指出，大約10年前，科學家們就已知道，為了滿足胰腺癌的代謝需求，其自噬過程增強了。但直到現在，大家才知道胰腺癌細胞自噬增強與免疫逃逸有關。
到目前為止，靶向胰腺癌自噬的臨床試驗主要依賴於抗瘧藥羥氯喹（氯喹的衍生物）。有試驗顯示，羥氯喹聯合標準化療可增強胰腺癌患者對化療的反應。而這項新成果表明，羥氯喹還有望提高免疫療法的療效，為進一步研究胰腺癌自噬靶向治療提供了重要依據。
自噬和免疫療法領域的發現分別獲得了2016年和2018年的諾貝爾生理學或醫學獎。這項新研究也為結合這兩個領域的發現來改善胰腺癌治療提供了前所未有的機會。
相關論文：
[1] Keisuke Yamamoto et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature（2020）.
參考資料：
1# Pancreatic cancer hidden in plain sight（來源：Nature）
2# Pancreatic Cancer Cells Hijack Basic Cell Mechanism to Evade Immunotherapy（來源：NYU Langone）
