新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已成為備受關注的國際突發公共衛生事件。2020年3月1日，世界衛生組織將此次疫情定義為大流行病。COVID-19患者最典型的症狀是呼吸窘迫。一些患者還可能表現出神經系統症狀和體徵。隨著當前疫情的擴大，提高神經系統表現的認識和識別對於指導治療決策至關重要。本文將對COVID-19引起的神經系統併發症和免疫治療進行闡述。 醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。
概要
已有研究提示人類冠狀病毒具有神經侵襲性，神經毒性可能是間接、直接和感染後併發症的結果。神經系統症狀和體徵，包括頭痛，噁心，嘔吐，意識模糊，失眠，老年性痴呆，腦炎和腦卒中。越來越多的證據表明，冠狀病毒感染不僅僅侷限於呼吸道，也是已知具有侵入神經潛能的病原體。易感人群的中樞神經系統可能受累，並可能在急性環境中導致總體發病率和死亡率。另外，在恢復期感染後，可能發生免疫介導的併發症。
直接神經併發症
先前感染SARS-CoV的患者，死後研究報告顯示腦組織中存在病毒RNA。急性SARS-CoV患者也證實了腦脊液中存在病毒。動物實驗進一步表明，經鼻腔給藥SARS-CoV後，該病毒可進入大腦，隨後可傳播到中樞神經系統的特定區域，包括丘腦和腦幹。
此外，多年來已報告的人類冠狀病毒相關的腦膜炎、腦炎和急性弛緩性麻癱瘓的病例與SARS-CoV類似，SARS-CoV-2通過與肺、腸、腎和血管上皮細胞表面的血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體結合進入宿主細胞。最近從人類蛋白質數據庫中發現了神經元表達受體ACE2的證據，但該受體在HCoV進入中樞神經系統中的明確作用尚未確定。最近的一份報告描述了人類人類冠狀病毒相關疾病在實驗動物模型中誘導腦幹心肺中心內直接神經元損傷的能力，該報告引起了人們的關注，即SARS-CoV-2可能是COVID-19患者急性呼吸衰竭的部分原因。
此外，近日已經報道了COVID-19與早期嗅覺和味覺功能障礙之間的關係。美國耳鼻喉科學會建議，即使沒有呼吸道疾病，也要將嗅覺缺損、嗅覺減退和味覺障礙列入COVID-19篩查症狀清單，並督促對具有以上症狀的個體進行預防性隔離。
間接神經併發症
冠狀病毒通常可引起呼吸道和腸道疾病。SARS-CoV-2的肺外侵犯可引起神經症狀和體徵。武漢地區的最新報告表示，COVID-19患者（n=99例）的神經系統表現包括混亂（9%）和頭痛（8%）。在另一報告（n= 214例）中，36.4%的患者有神經系統的表現，包括頭痛、噁心、嘔吐、意識障礙、共濟失調，急性腦血管病和癲癇發作。目前認為COVID-19的繼發性神經症狀是由於肺、腎、肝和心血管損傷引起的內環境廣泛失調所致。此外，COVID-19引發的細胞因子風暴、高凝狀態和病毒直接侵犯心肌引起的直接和間接心臟毒性與心肌梗死、心力衰竭和心律失常有關，這些都是引發腦卒中的重要危險因素。
免疫病理
SARS-CoV-2與SARS-CoV的結構和系統發育的相似性表明，已知冠狀病毒的病理生理機制很可能適用於SARS-CoV-2。在某些情況下，適應性免疫反應可能直接針對宿主表位，從而導致感染後自身免疫反應，即使在病毒清除後，也會延長炎症期並誘發組織損傷。
來自實驗動物研究的數據表明，抗體可能參與了免疫發病機制，由於巨噬細胞對冠狀病毒的攝取增加，可導致巨噬細胞活化和分泌細胞因子和其他趨化因子。此外，現已證明冠狀病毒特異性T細胞和抗體能激活巨噬細胞，從而導致它們遷移到中樞神經系統並最終導致脫髓鞘。
免疫療法
免疫功能低下的患者當感染COVID-19時，可能由於缺乏強大的免疫應答而導致重疾和死亡的風險增加，這一假設已成為最近爭論的話題。Liang等人的最新報告表明，與未患癌症的患者相比，罹患癌症的患者感染風險可能更高，預後較差。相反，也有人提出免疫抑制狀態實際上可以幫助COVID-19患者的炎症反應，而且在中國，COVID-19肺炎和IL-6升高的患者已批准了託珠單抗（IL-6受體阻滯，許可用於細胞因子釋放綜合徵）的多中心隨機對照試驗。（ChiCTR2000029765）然而目前的證據仍然不足以解釋免疫抑制狀態與COVID-19風險之間的關係。
鑑於目前缺乏特定治療，美國食品藥品監督管理局（FDA）最近批准將COVID-19康復血漿用於需要機械通氣或持續氣道正壓通氣的危重患者，在小規模無對照病例系列中已顯示陽性結果。這種治療方式的使用主要基於以下前提：抗體可能有助於改善針對SARS-CoV-2的免疫應答，但此類療法的潛在風險仍然未知。包括疫苗在內應對COVID-19大流行的新療法，應最大程度地減少肺部（和全身性）疾病，因為正常宿主免疫應答失調也可能導致不良反應結局。
小結
綜上所述，嗜神經性和神經致病性可能是人類冠狀病毒相關疾病的共同特徵。隨著COVID-19全部臨床表現的完善，SARS-CoV-2很可能具有類似的肺外病理學和侵入中樞神經系統的潛能。受體ACE2在COVID-19病理生理學中的作用最近引起了人們對非甾體抗炎藥（如布洛芬）的關注，這些藥物已知可誘導受體ACE2的上調，理論上可能促進COVID-19感染。有理由推測使用受體ACE2刺激藥物治療同樣會增加嚴重和致命性中樞神經系統併發症的風險。由於目前關於人類冠狀病毒神經病理學潛能的文獻很少，有可能低估了COVID-19相關神經系統併發症數量。
應對當前大流行對人類健康的潛在結局時，跨學科觀點至關重要。臨床醫生應認識到急性和感染後神經系統併發症風險及其對COVID-19相關發病率和死亡率的影響，有助於指導治療決策，隨著病例報告數量的不斷增加，為患者提供個性化治療。
醫脈通編譯自：Carlos A. Pérez. Looking ahead: The risk of neurologic complicationsdue to COVID-19. Published on April 9, 2020. DOI: https: //doi.org/ 10.1212/ CPJ. 0000000000000836.
