原文作者：Nicolas Chomont
對於少數艾滋病毒攜帶者來說，不接受抗逆轉錄病毒治療也能控制病毒。研究發現在這些人體內，整合到宿主基因組中的病毒DNA處於一種轉錄受到深度抑制的狀態。
抗逆轉錄病毒治療（ART）徹底改變了我們控制艾滋病毒（HIV）的方式。但ART並不能治癒艾滋病——HIV基因組可以整合進入宿主DNA，以沉默的方式藏匿在細胞中，即使幾十年的有效治療也拿它沒辦法[1–3]。ART必須終身治療，才能防止病毒從這些病毒庫中反彈。不過，有一小群（低於0.5%）HIV攜帶者可以在不接受ART的情況下控制病毒複製，那麼，我們能從這群人中找到防止病毒反彈的辦法嗎？Jiang等人[4]在《自然》上發表了一項研究，將這些被稱為“精英控制者”（elite controller）的個體的病毒庫與那些接受ART的感染者進行了對比。結果顯示，這種精英控制能力與一個很小的病毒庫有關，這個病毒庫中的HIV不太可能被重新激活。
研究團隊首先利用一種複雜的測序技術，對兩組人群的數百萬個細胞內的病毒基因組（前病毒，provirus）進行了比較。和預期的一樣，比較發現精英控制者的HIV基因組拷貝數少於ART治療組。不過，精英控制者體內發現遺傳完整的前病毒比例更高，意味著它們有可能在轉錄時產生具有傳染力的病毒顆粒。
Jiang等人頻繁觀察到精英控制者體內有許多一模一樣的病毒基因組拷貝。這一發現證實[5]了受感染的細胞具有在控制者體內增殖的能力，就像在接受ART的感染者體內一樣[6–8]。已知[9]精英控制者能對HIV感染的細胞產生強效的免疫應答，作者還發現，精英控制者體內持續存在的前病毒序列根據預測會產生能被這種免疫應答靶向的病毒蛋白。
那麼，這些前病毒是如何逃避免疫應答的呢？為了回答這個問題，作者利用一種最新開發的技術[10]，分析了病毒整合進宿主基因組的位點，以及相應的前病毒序列。他們在分析中觀察到好幾種特徵，這些特徵顯示，在精英控制者中體內發現的前病毒，比接受ART的感染者的前病毒處於更深的潛伏（休眠）狀態。
首先，精英控制者的前病毒更有可能整合進基因組的非蛋白編碼區域。第二，精英控制者的病毒基因組往往位於著絲粒這一染色體結構的DNA重複序列中，或被其包圍。宿主基因組在著絲粒這裡被包裝進一個DNA-蛋白複合物——染色質，這個包裝異常緻密，能強烈抑制轉錄。第三，精英控制者體內有一大部分HIV基因組被整合到編碼鋅指蛋白家族成員的基因中，已知這裡的染色質攜帶有許多與轉錄抑制有關的分子修飾[11]。
作者還對染色質開放區域（能進行轉錄的位置）進行了分析，發現相較於接受 ART的個體，精英控制者DNA中的病毒整合位點離染色質開放區域更遠。這一結果支持了這樣一種觀點，即精英控制者的基因組不太可能主動產生病毒轉錄體和蛋白。的確，相比接受ART感染者的HIV基因組，精英控制者體內完整前病毒產生的病毒轉錄體數量是前者的十分之一。
兩種情況可以解釋精英控制者體內前病毒的這種特徵。一種情況是，HIV整合可能更多地發生在這些個體基因組的特定區域。另一種情況是，隨著時間的流逝，整合進入非編碼或轉錄抑制區域的前病毒可能會被選擇，而更支持病毒轉錄的則會被淘汰。
對這兩種情況做出決定性的區分，需要研究人員長時間隨訪精英控制者，而這不在這項研究的範圍內。不過，Jiang等人在體外感染了來自精英控制者和接受ART的感染者的細胞，結果發現兩者的整合模式並無顯著差異，這讓第一種情況不太成立。第二種情況的可能性更大，還因為在精英控制者體內經常能觀察到對HIV感染細胞具有強效免疫應答的罕見現象。這些應答也許能逐漸清除更易產生病毒蛋白的包含前病毒的細胞（圖1）。多年之後，這種選擇還能形成一個清一色由不易被重新激活的前病毒組成的病毒庫。
圖1|精英控制者對休眠HIV的選擇。
一小部分HIV攜帶者可以在不需要抗逆轉錄病毒治療（ART）的情況下控制病毒。Jiang等人[4]用證據表明，這些精英控制者體內的病毒DNA會整合進宿主基因組。在一些病毒基因組的整合位點上，宿主DNA與蛋白被鬆散包裝進染色質，這意味著可以發生轉錄。在其他病毒DNA整合的宿主位點上，轉錄會受到抑制，因為那裡的染色質包裝更緻密。免疫T細胞能高效靶向轉錄病毒（產生病毒信使RNA和蛋白）的細胞——這種應答只出現在精英控制者體內。隨著這些細胞被殺死，一個由深度潛伏的HIV基因組組成的小細胞庫逐漸在演化過程中被選擇。
這種論點得到了既往研究[12]的支持——之前的研究顯示，精英控制者體內有複製能力的病毒數量極少。此外，在Jiang等人的研究中，雖然作者對其中一位受試者的10億多個細胞進行了徹底分析，但完全檢測不到有複製能力的HIV。這名個體體內的HIV是否已經完全清除很難證明，但這個案例確實讓人想起治癒HIV的先例[13,14]。
雖然精英控制者在HIV攜帶者中只佔一小部分，但Jiang等人的研究對其他的HIV攜帶者具有多重意義。研究表明，深度休眠的前病毒可能在利用ART抑制病毒多年之後依然揮之不去，特別是能對HIV維持免疫應答的人群。經年累月持續的免疫壓力或許會選擇出一個小病毒庫，該病毒庫中的HIV不太會“死灰復燃”。不過，深度休眠的病毒基因組是否能被重新激活，以及能否促進病毒在ART治療期間的反彈，依然有待確定。
無論哪種情況，研究結果告訴我們，在對能導致病毒反彈的持續性HIV病毒庫的規模進行評估時，應該同時測量病毒基因組的完整性和激活潛力。目前用來評估病毒庫規模的方法要麼只測量完整HIV基因組的數量，要麼只測量它們在體外產生RNA或蛋白的能力。Jiang等人的研究表明，有必要結合這兩種測量手段，因為許多完整的基因組可能無法被輕易重新激活。而結合兩種測量手段或能幫助研究人員和臨床醫師更好地預測ART治療後的病毒反彈情況。
研究表明，長期持續的細胞免疫壓力或能選擇出一個由難以重新激活的HIV基因組組成的細胞庫，從而讓HIV病毒庫的規模隨時間流逝而顯著縮小。這反過來說明，免疫細胞療法——包括目前正在開發用來控制HIV病毒庫的基於CAR T細胞的療法[15]——不僅有可能在ART治療期間控制病毒反彈，還可能將病毒庫縮小到只剩一些深度休眠的前病毒。當然，這是否能長期緩解HIV感染，依然是一個未知問題。
參考文獻：
1. Finzi, D. et al. Science 278, 1295–1300 (1997).
2. Wong, J. K. et al. Science 278, 1291–1295 (1997).
3. Chun, T. W. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 13193–13197 (1997).
4. Jiang, C. et al. Nature 585, 261–267 (2020).
5. Boritz, E. A. et al. Cell 166, 1004–1015 (2016).
6. Wagner, T. A. et al. Science 345, 570–573 (2014).
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8. Simonetti, F. R. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 1883–1888 (2016).
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10. Einkauf, K. B. J. Clin. Invest. 129, 988–998 (2019).
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12. Blankson, J. N. et al. J. Virol. 81, 2508–2518 (2007).
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14. Gupta, R. K. et al. Nature 568, 244–248 (2019).
15. Herzig, E. et al. Cell 179, 880–894.e10 (2019).
原文以HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus為標題發表在2020年8月26日的《自然》新聞與觀點版塊
© nature
doi: 10.1038/d41586-020-02438-7
