作者：李志剛
單位：廣東省醫學科學院 廣東省人民醫院 婦科
處理盆腔和腹主動脈旁淋巴結是上皮性卵巢癌手術治療的重要內容。臨床早期，一般建議系統性的淋巴結切除，以明確分期。臨床晚期，腫大或懷疑轉移者，切除似無異議，這是滿意減瘤術的一部分，令人糾結的是有無必要系統地切除盆腔和腹主動脈旁淋巴結。2018年2月《新英格蘭醫學雜誌》發表的LION試驗（the Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms，卵巢腫瘤中的淋巴結切除術）以來，不論是在早期還是晚期卵巢癌，系統性淋巴結切除的價值再度引發熱議。
儘管卵巢癌是手術病理分期，但經過評估，大致上可以初步將患者歸為晚期或者早期，以便於闡明治療，多數指南，也有如此編排之傾向。當然，最後的病理，決定最終的分期。本文將分別介紹臨床早期和晚期卵巢癌中淋巴結的處理。
臨床早期卵巢癌
早期卵巢癌患者分期手術的目的，不僅是徹底切除腫瘤，而且要確認有無遠處的微小病變，以界定分期，因為遠處病變的存在就不再是早期，一般而言，後續的全身治療需要與分期相適應。
卵巢癌盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移，並不少見，淋巴結切除術一直認為是關鍵的分期步驟。早年間，歐洲癌症研究和治療組織（EORTC）——卵巢腫瘤輔助化療試驗中的探索性分析表明，早期卵巢癌手術分期改善患者的無進展生存和總體生存。這一研究結果有可能是幾乎所有國家和國際指南建議實施分期手術的主要證據。具體術式包括子宮切除術、雙側輸卵管卵巢切除術、大網膜切除術、細胞學、腹膜活檢以及盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術。曾經有一項隨機試驗，將早期卵巢癌患者隨機分為系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術，或淋巴結取樣進行探討。結果提示，系統性淋巴結切除術並沒有帶來顯著的生存獲益。但由於該試驗術後化療存在不平衡，因此，其結論並未得到廣泛接受。
眾所周知，卵巢癌是一種異質性疾病，有多種臨床生物學行為各異的組織學亞型，如高級別漿液性腫瘤、低級別漿液性腫瘤、低級別子宮內膜樣腫瘤、高級別子宮內膜樣腫瘤、透明細胞腫瘤、低級別黏液性腫瘤（具有膨脹性【expansile】生長模式的1級）和高級別黏液性腫瘤（2/3級具有浸潤性【infiltrative】生長模式）。
據報道，肉眼觀侷限於卵巢的早期卵巢癌（有稱為臨床T1期），無論組織學亞型和分化程度如何，淋巴結陽性率約為13%至20%，不同的腫瘤亞型之間，有所差別。高級別漿液性癌和低級別漿液性癌的陽性率高達10%以上，而卵巢低級別子宮內膜樣癌或膨脹型卵巢黏液性癌患者卻約為2%左右。最近，對回顧性研究實施的meta分析估計，在明顯早期低級別上皮性卵巢癌中，隱匿性淋巴結轉移的發生率為2.9%，根據組織學亞型，在漿液性腫瘤中發現淋巴結轉移發生率最高（23.3%），其次是透明細胞（14.4%）、子宮內膜樣（6.5%），最低為黏液性亞型（2.6%）。就黏液性腫瘤而言，現有文獻中，膨脹性與浸潤性生長模式的最新分類資料有限。根據這項新分類，有報告認為，8例膨脹型腫瘤類型患者陽性淋巴結率為0%，浸潤性生長模式為17%（23例中的4例）。不同的系列已經證實，雙側病變淋巴結轉移的發生率高。因此，在淋巴結轉移風險高的患者中淋巴結分期手術是有指徵的，但對低級別子宮內膜樣癌與膨脹型黏液性卵巢癌患者，淋巴結轉移是罕見事件，系統性盆腔和腹主動脈旁分期淋巴結切除術（staging lymphadenectomy）是沒有指徵的。
文獻中並沒有一級證據表明淋巴切除術在早期卵巢癌中的生存獲益。一項多中心隨機試驗評估早期卵巢癌系統淋巴結切除術的價值，結果表明淋巴結切除術組和對照組之間，5年總體生存率分別為84.0%和81.6%，統計學上無顯著性差異。然而，接受系統性淋巴結切除患者，淋巴結復發風險從30%下降到22%。綜合數據表明，接受輔助化療的早期卵巢癌，分期淋巴結切除術無生存獲益。特別是，在接受化療的分期和未分期的臨床明顯早期卵巢癌中，回顧系列提示5年總生存率分別為85%與88%，未發現生存優勢。
有學者指出，需要從三個方面考慮早期卵巢癌淋巴結的臨床管理。第一，充分認識影像學檢查時淋巴結的狀態。所有疑似早期卵巢癌的患者都應接受盆腔、腹部和胸部CT掃描／核磁共振檢查，以排除腫大淋巴結的可能性。第二，術中充分評估淋巴結狀態。必須通過切斷Treitz（特雷茨）韌帶從腹股溝韌帶到腎血管水平打開腹膜後間隙，然後探查。任何臨床可疑淋巴結均應切除。第三，清楚瞭解淋巴結轉移的風險，瞭解淋巴結狀態是否改變所推薦的化療方案。
關於早期卵巢癌淋巴結切除範圍，ESGO（歐洲婦科腫瘤學會，2013）指南建議，雙側盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除達到左腎靜脈水平（I期膨脹型黏液性癌除外）（B級）。而2020年第一版NCCN卵巢癌指南共識，雙側盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除至少達到腸繫膜下動脈水平，最好達到腎血管水平。
早期卵巢癌全面分期結果，將會影響後續治療決策。2020年第一版NCCN指南建議， I期低級別卵巢癌在適當的分期手術之後，多數是不需要化療的（參見筆者拙作，卵巢癌化療怎麼樣才算規範？）。ESMO 指南早就提出，FIGO I期卵巢癌通常可用卡鉑單藥療法，而在因淋巴結轉移而提高分期的患者中至少卡鉑和紫杉醇聯合是有指徵的。但全球範圍內完成手術分期後早期疾病患者的標準的全身治療不盡相同。根GOG（gynecologic oncology，婦科腫瘤學組）0157試驗，卡鉑和紫杉醇聯合方案也是高級別漿液性卵巢癌的標準選擇。近些年，NCCN指南也逐漸出現類似表述，某些情況下可以用單藥化療，但對晚期患者，只要沒有合併症禁忌，總是推薦卡鉑與紫杉醇聯合方案。
總之，臨床早期卵巢癌患者，淋巴結的分期手術，對指導後續治療是有幫助的。有學者指出，盲目建議沒有接受淋巴結切除術等分期手術患者，直接採用6個週期的卡鉑加紫杉醇聯合化療，是未經證實的觀念。誠然，淋巴結切除是複雜的手術操作，但隨意添加的紫杉醇會給大約80%的患者帶來不必要的長期毒性的高風險。充分分期確認的臨床I期患者，可以免除化療之痛苦，或者僅接受單藥卡鉑而不必聯合紫杉醇；對於因淋巴結切除而分期提高為IIIA期的患者，目前的建議還是聯合化療。在2020年第一版NCCN指南，II-IV期卵巢癌患者有兩個首選方案可供選擇。
最近，一項前瞻性的多中心研究檢驗前哨淋巴結能否準確預測早期上皮性卵巢癌患者的淋巴結狀態。初步數據報告總體檢出率為67.7%，最終結果應在2021年公佈。未來，隨著技術的進步，影像學抑或前哨淋巴結是否可以代替有創性的手術分期？至少前景總是令人憧憬。
臨床晚期卵巢癌
晚期卵巢癌淋巴結轉移率高達50%以上。對晚期卵巢癌患者，手術的目的是徹底切除（complete resection）肉眼可見的所有病灶，而不是像對待早期卵巢癌那樣發現亞臨床的顯微病變（subclinical microscopic disease）。就晚期卵巢癌淋巴結處理而言，必須區分淋巴結切除術是達到徹底切除的減瘤手術的一部分，還是切除臨床陰性淋巴結（clinically negative node）以明確分期。
肉眼觀正常的盆腔和腹主動脈旁淋巴結常有微小轉移，淋巴結顯微病變可能是“藥理學避難所（pharmacologic sanctuary）”，這是從二次探查術中衍生而來的觀念。二探發現眾多淋巴結仍然有腫瘤，據此推測初次化療並沒有達到完全消滅的目的。因此，在過去幾十年間，系統分期的淋巴結切除術（Systematic staging lymphadenectomy）是所有診斷為卵巢癌患者的標準操作。然而，與早期卵巢癌所不同的是，是否明確腹膜後淋巴結的組織學狀態，並不左右晚期卵巢癌後續全身治療的選擇。
回顧性數據提示淋巴結切除術改善預後
淋巴結切除術，是基於回顧性探討的結論。包括大量患者的眾多的回顧系列與人群報告數據表明，即使切除的是臨床陰性淋巴結，系統的淋巴結切除也會影響晚期卵巢癌患者的結局。作為晚期患者減瘤手術的一部分，徹底切除肉眼可見病灶的晚期卵巢癌患者，系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術具有潛在的生存獲益。然而，非隨機研究往往存在偏倚。是否切除淋巴結，不僅取決於疾病特徵，如分期或組織學，還取決於患者年齡、精神狀況或合併症。精神狀態較差的患者常在無淋巴結切除術組，而年輕和體健者可能更多接受淋巴結切除術。即使意識到回顧性分析的陷阱，這種偏倚也很難克服。
以往的前瞻性研究提示改善無進展生存
對晚期卵巢癌進行的三項以卡鉑和紫杉烷為基礎化療的隨機試驗的探索性再分析表明，接受包括了盆腔與腹主動脈淋巴結切除術的徹底減瘤術獲得生存益處。在這三項試驗中，4例患者中有1例無可疑術中淋巴結受侵，但術後病理檢查淋巴結為陽性。
2005年報告了評估淋巴結切除術在晚期患者中作用的第一項隨機前瞻性試驗。在腫瘤細胞減滅術結束時，達到理想減滅的FIGO分期IIIB-IV期患者，隨機接受系統性淋巴結切除術（至少切除25個盆腔、15個主動脈淋巴結）或只是切除腫大淋巴結。系統淋巴結切除術顯著改善7個月（分別為29.4個月和22.4個月）的無進展生存（PFS），並降低複發率，但總體生存（分別為58.7個月和56.3個月）未見改善。這項試驗只評估了淋巴結切除術的程度（系統切除與僅切除腫大淋巴結），入組的不僅是肉眼上徹底切除的患者，也納入手術後直徑達1釐米的殘餘腫瘤者；另外，參與試驗的中心並沒有經過手術質量評估。
LION試驗顛覆了改善總體生存之想當然
LION試驗結果
LION試驗是德國牽頭的歐洲多中心隨機對照研究。1895名患者接受入組評估，排除1245名。主要原因是未徹底切除（incomplete resection）、淋巴結腫大或符合排除標準的其他組織學結果。647名滿足條件的肉眼病灶徹底切除並且盆腔和腹主動脈旁淋巴結臨床陰性的晚期卵巢癌患者（FIGO IIB-IV期）患者，隨機分組（1：1）接受系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術或不做淋巴結切除術。
試驗的主要終點是總體生存（OS），次要終點包括無進展生存和生活質量。切除淋巴結的中位數為57（22個腹主動脈旁淋巴結和35個盆腔淋巴結）。觀察到兩組之間OS無顯著性差異（淋巴結切除術組死亡HR 1.06，95% CI 0.83~1.34；P=0.65）或PFS（HR 1.11，95% CI 0.92~1.34；P=0.29）。然而，無淋巴結切除術組患者幾乎所有術後併發症的風險都下降，包括需要再次剖腹探查術（12.4% vs 6.5%；P=0.01）和手術後60天內的死亡風險（3.1% vs 0.9%；P=0.049）。即使是由專家（experts hand）進行，淋巴結切除術的手術時間較長（+60分鐘）、失血較多（+150毫升）、輸血率較高（+7.4%）和重症監護使用率增加（+8.6%），因而加大成本。
LION試驗清楚表明，對晚期卵巢癌患者，臨床陰性淋巴結切除沒有指徵，但卻給患者帶來危害。淋巴結切除術組感染率、再次剖腹探查手術率和術後死亡率均更高，而這一切並沒有換來無進展或總體生存獲益。晚期卵巢癌的腫瘤細胞減滅術應限於切除肉眼可見的病變，切除被認為含有顯微腫瘤的器官或組織並沒有帶來獲益。當然，有時很難在手術中定義臨床淋巴結狀態，切除單個不明確的淋巴結未嘗不可，但它們的存在，甚至單個腫大淋巴結（bulky nodes）的存在並不是系統性淋巴結切除術的指徵。
值得注意的是，淋巴結切除術組顯微鏡下陽性淋巴結率為55.7%。研究者認為，超過一半的患者淋巴結臨床陰性但組織學卻為陽性，即便如此也並沒有改變患者的預後，這樣的事實可能表明，切除腫大淋巴結之外的更多淋巴結可能是沒有指徵的。
LION試驗不包括中間型腫瘤細胞減滅術患者，因此，到目前為止很難得出任何結論。另一項探討這一問題的試驗（Curage Aortico cave et pelvin Randomisé phAse III pour les Cancers avancés de l’Ovaire (CARACO），NCT01218490）正在進行中。
LION試驗設計與實施的獨到之處
有學者評價，LION試驗新穎的試驗設計，克服許多固有的混淆（inherent confounders）。具體體現主要有三點。第一，在允許中心參與試驗之前，對手術質量進行評估。第二，為了聚焦於單純系統性淋巴結切除術對生存是否產生影響這一問題，只有成功切除所有腹腔內可見病灶的晚期卵巢癌患者才接受隨機，並排除所有肉眼可見淋巴結受侵者。第三，通過打開從腹股溝韌帶到腎靜脈的腹膜外間隙，直接觀察淋巴結，而不是簡單地觸摸。筆者觀察，關於第三點，似乎常被忽略，但應是臨床試驗實施過程中，極為重要的操作吧。
LION試驗更精確和均勻地選擇試驗人群（只有肉眼上徹底切除的患者）和手術操作（系統性淋巴結切除術與無淋巴結切除術），並評估生活質量的研究，前瞻性地努力解決以往試驗引發的關切。
為了避免參差不齊的手術質量，參加試驗的中心，必須接受前瞻性評估，必須證明能夠熟練地進行全面的淋巴結切除術。因此，LION試驗中，手術質量和切除淋巴結的數量要高於以往涉及這一問題的婦科腫瘤臨床試驗。
LION試驗只招募接受了肉眼上徹底切除腫瘤患者，從而彌補選擇患者的缺陷。以往淋巴切除術試驗中，超過三分之二的患者殘留術後腹腔內腫瘤。儘管切除殘留腫瘤患者的淋巴結是可以切除淋巴結中的某些腫瘤，但不會改變腹部殘餘腫瘤狀況。因此，晚期卵巢癌中殘留腫瘤的預後效應，有可能掩蓋了淋巴結切除術的潛在獲益。
根據以前的數據，臨床陰性淋巴結患者常存在組織學診斷的淋巴結轉移。LION試驗假設，切除淋巴結中的腫瘤可以進一步減輕殘留腫瘤負荷，從而影響預後，換言之，將假定的肉眼上的徹底切除而實際上並不徹底的切除，轉變成“真實”的徹底切除。然而，即使淋巴結切除術組有55.7%的患者淋巴結陽性，淋巴結切除術並沒有提供生存獲益。肉眼上的徹底切除，不可能通過再增加淋巴結切除術進一步改善切除的徹底性。
先前前瞻性試驗中的兩組患者均行淋巴結切除，因為無淋巴切除術組允許切除腫大的淋巴結。LION試驗通過排除所有腫大淋巴結的患者來規避這一陷阱，並且不允許在無淋巴結切除術組進行任何淋巴結切除術。
LION試驗數據表明，淋巴結切除術增加了大量額外病率（additional morbidity）。表現為，淋巴結切除術組的病率和死亡率相對較高。在涉及早期卵巢癌患者的類似試驗中，病率是低於LION試驗的。然而，雖然早期卵巢癌的淋巴結切除術在技術上與晚期卵巢癌相同，但臨床觀點（clinical perspective）不同。在早期疾病中，淋巴結切除術為短期整體手術時間延長了大約1小時。但早期患者通常無症狀或大量水，通常比晚期患者更健康。晚期患者淋巴結切除術也只是增加了1小時的手術時間，但這是經過漫長而更為複雜的多種手術操作之後。一般來說，淋巴結切除術是在許多用於治療晚期患者的非常複雜的外科手術操作結束之後才進行的。推測，發病率和死亡率的增加，可能與所需手術操作的總量或由此產生的任何免疫抑制有關。
有學者指出，LION試驗是在宮頸癌關於手術方法選擇探討的隨機試驗後，另外一個通過嚴謹設計顛覆固有教條的生動例子。提示，涉及手術治療的問題也必須是在前瞻性試驗中加以回答，而不應僅僅是依賴於回顧性研究或者單中心的經驗。
臨床陰性淋巴結的定義
有必要再次強調臨床陰性淋巴結的定義。LION試驗是通過兩次入組評估，確定臨床陰性淋巴結。術前影像學評估與術中評估。術前評估，LION試驗僅包括術前影像學檢查（CT或MRI）中檢測到的沒有腫大淋巴結（定義為短軸直徑為>1釐米）的患者。術中不是平常人理解的簡單地觸摸，而是，打開後腹膜，仔細探查。
晚期卵巢癌淋巴結處理的重要指南建議
ESMO（2013年）指南建議，在此類試驗結果公佈之前，系統性淋巴結切除術不應視為標準操作。目前，作為為了達到最大程度的減瘤手術的一部分，切除腫大淋巴結。2019年ESMO-ESGO（歐洲婦科腫瘤學會–歐洲醫學腫瘤學會的共識對此無推薦。
NCCN（2020年第一版）卵巢癌指南，在手術原則部分，有如下描述（編號為筆者所加）。第一，如果可能的話，應切除可疑和/或腫大的淋巴結。不需要切除臨床陰性淋巴結。第二，盆腔外腫瘤結節≤2釐米（假定IIIB期）患者，應如前所述進行雙側盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除。
這兩句話，先是說，在晚期卵巢癌切除腫大可疑淋巴結，不切除臨床陰性淋巴結，而後又說假定IIIB期的卵巢癌，要切除腹膜後淋巴結。令人困惑的是，對盆腔外腫瘤結節≤2釐米，但臨床評估淋巴結陰性的患者，淋巴結還需要切除嗎？難道是第一句話是針對舊分期的IIIC期說的？
這兩句話，在指南中已經存在多年，那時候用的還是舊分期，那時候甚至比現在更要強調淋巴結切除在卵巢癌手術病理分期中的作用，那時候第二句話中的應（should）切除還曾一度是必須（must）切除。不切除臨床陰性淋巴結，是在2019年第一版指南修訂時添加上去的，當時LION試驗結果剛剛發表於《新英格蘭醫學雜誌》，但指南中似乎並不能找到就是引用了LION試驗的證據。也不清楚，NCCN成員是否看到了這兩句話之間表述可能有矛盾之處。如果採納晚期卵巢癌不切除臨床陰性淋巴結觀點，是否應刪掉第二句話呢？
總之，前瞻性隨機、國際、多中心LION試驗結果，在晚期卵巢癌淋巴結切除術作用的長期喋喋不休的爭論中，增加了1級證據。正如LION試驗研究者所言，應該始終嘗試在前瞻性的試驗中回答任何沒有定論的外科手術和非手術問題，從而避免對腫瘤患者造成任何傷害。誠然，LION試驗的成功實施，有賴於高度專業化運作的外科中心，這樣的中心手術量大、經常參與研究、和肉眼上徹底切除率高等。或許，無論是設計，還是實施，LION試驗也不可能是十全十美的，但至少是目前關於晚期卵巢癌淋巴結切除術最為嚴謹設計的探索。
用踏實的工作，尋找硬核的證據，總比天天想當然地雞蛋裡挑骨頭要好。
主要參考文獻
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專家簡介
李志剛 主任醫師 臨床醫學博士
廣東省醫學科學院 廣東省人民醫院 婦科
中華醫學會婦科腫瘤學分會委員，廣東省醫學會婦產科分會副主任委員、廣東省醫學會婦產科分會婦科腫瘤學組副組長、廣東省抗癌協會婦產科分會常委、廣東省醫師協會婦產科分會常委、廣東省健康管理學會婦產科分會副主任委員。
1990年畢業於暨南大學醫學院，獲醫學學士學位。1996年畢業於中山大學腫瘤防治中心，獲腫瘤學碩士學位；2000年中國醫學科學院北京協和醫院婦產科，獲臨床醫學博士學位。
責任編輯：扶搖直上
