美國癌症研究協會（AACR），成立於1907年，是世界上成立最早，規模最大的致力於全面、創新和高水準癌症研究的科學組織。每年3~4月，AACR都會舉行年會，全球腫瘤領域最負盛名的專家都會聚首這場饕餮盛會，發佈最新的研究進展。今年雖然受到新冠肺炎的影響，大家不能濟濟一堂，但是沒有任何事情能阻擾醫學的進步，4月27-28日，AACR線上虛擬會議如期而至，其中一項關於晚期非小細胞肺癌的新療法的研究非常亮眼，我們一起來看下。
PD-1耐藥也不怕！TIL療法再為生命續航！
在過繼性細胞免疫治療領域，除了血液腫瘤中家喻戶曉的CAR-T細胞療法，實體腫瘤中最具潛力的當屬TILS（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法。去年的ASCO會議上，基於TILS細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果一經公佈，就引起了醫學界的廣泛關注，其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功於記憶T細胞的持久性。
肺癌是全球發病和死亡最高的癌症，儘管近年來靶向和免疫治療發展已經讓肺癌越來越趨於慢性病的治療，但是對於一些患者來說，當最後的保底藥物PD-1發生耐藥後，仍讓患者們感到恐慌。
美國時間4月27日，在今年的AACR會議上，一項由美國知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的基於TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公佈：
在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中兩名患者達到持久的完全緩解。 儘管這項研究規模很小，但還是令腫瘤學家們感到振奮，因為這些患者都是臨床上已經接受過PD-1（Opdivo）治療後病情進展的晚期患者，這些患者可以說是山重水複疑無路，最為難治的患者群體了。
當從這些患者體內的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強的TILs細胞，並在體外擴增培養成數十億有著精準殺傷能力的免疫大軍，回輸到體內作戰時，大部分患者在首次TIL治療後進行 CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。
這項試驗共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，並且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。
大部分患者在接受TILs治療後，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療後的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！
因此，在PD-1治療後，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！
TIL療法的前世今生
早在1986年的體外研究就已經表明，從手術切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞，當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。
這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過繼性T細胞療法可以介導轉移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。
研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌症之一，腫瘤被這些免疫細胞浸潤。
Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統會試圖打敗體內蔓延的腫瘤。
過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發現並放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統細胞。這就是TIL--瘤浸潤的淋巴細胞.
TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指腫瘤浸潤的淋巴細胞。在癌症的早期階段，免疫系統試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，並深入腫瘤。這些細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊發現的。
Rosenberg博士認為它們才是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由於一些原因(比如腫瘤微環境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。但是，科學家通過一些體外培養方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發揮抗腫瘤作用，而且聯合PD-1效果會更好。這就是腫瘤浸潤淋巴細胞TILs療法。
目前，美國國家癌症研究所NCI在這方面已經取得了非常大的成功，並且已在其他主要癌症中心實施治療，例如Moffitt癌症中心。
TIL與其他免疫療法有哪些不同之處？
腫瘤的CAR-T，CIK細胞療法已經為大家所熟知，而TIL是完全不同於傳統細胞療法的一類新型療法。
1.免疫細胞來源不同
TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤裡分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0.5%。
2.找到特定突變，精準識別
這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之後利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。
Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應答的獨特性。通過對75位患者的生物學樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。他們發現，83％（62）的患者培養的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌症患者中都是完全不同的。因此，必須從每個癌症患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌症，將這些細胞進行培養，擴增才能起到治療效果，這是非常複雜的。
3.強強聯合，殺癌效果倍增！
這些免疫細胞經過體外培養後，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬於另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌症中有顯著的效果。
基於上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定製”。
TIL療法的治療流程
- 新鮮腫瘤組織通過手術從患者體內分離。
- 腫瘤樣本被運送到GMP設施，在那裡TIL被分離並繁殖，在三週內產生數十億TIL。
- 患者開始一週的預處理治療以準備接受TIL.TIL產品作為一次性療法施用，
- 患者在TIL輸注後立即接受多達6劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內TIL的生長和激活。
該研究的治療流程（圖片來源：《Nature Medicine》）
TIL療法適用於哪些腫瘤？
TIL治療是基於美國國家癌症研究所（NCI）制定的過繼性細胞治療方案，理論上適用於大部分實體腫瘤，如肺癌，乳腺癌，膽管癌，結直腸癌等。目前正在全球知名的幾家癌症中心中進行臨床研究，想了解詳情的患者可以諮詢全球腫瘤醫生網醫學部。
到目前為止，有關TIL治療的主要研究數據來自轉移性黑色素瘤以及晚期宮頸癌。
NCI的兩項針對轉移性黑色素瘤患者的試驗的最新數據證實，TIL治療可產生高效持久的響應。在93名患者的2期試驗中，客觀緩解率（ORR）達到56％。 另一項針對101位患者的試驗結果顯示，高達24％的患者完全緩解（CR，完全消除了可檢測到的腫瘤），其中一些患者病情超過四年。
除黑色素瘤外，頭頸和非小細胞肺癌的早期臨床試驗數據也顯示出了這款療法的潛力。
要告訴大家的好消息是，基於正在進行的第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數據，Iovance公司的TIL療法LN-145已經獲得FDA授予的突破性療法稱號，最快將於今年下半年上市，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益，讓我們拭目以待。疾病控制率89%！首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！
免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現。揭開更多的冰山將會更加詳細地瞭解如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用於臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。
