文丨張偉超
編輯丨唐鈺婷
和生命體一樣，芯片也處在不斷的進化之中。
隨著技術的不斷進步與發展，芯片這一龐大家族正在朝著不同的方向“進化”。
以紙為基的芯片
自1947年，世界上第一個點接觸型的鍺晶體管面世，此後的芯片幾乎都採用以硅材料為基礎發展起來的新型材料，包括 絕緣層上的硅材料、鍺硅材料、多孔硅、微晶硅以及以硅為基底異質外延其他化合物半導體材料等。
因此，芯片也被統稱為“硅基半導體器件”。
隨著芯片的應用場景變得更加廣闊，傳統硅基模式已無法滿足所有需求。各類新型芯片橫空出世，“紙基芯片”就是其中之一。
紙質微流控芯片（paper-based microfludics） ，簡稱紙基芯片，是採用紙張作為基底（如濾紙、層析紙及硝酸纖維素膜等），代替硅、玻璃、高聚物等材料，通過各種技術在紙上加工出具有一定結構的親/疏水微細通道網絡的微流控芯片。
紙基芯片和傳統硅基芯片一樣，可集成樣品製備、生物和化學反應、分離、檢測等基本操作單元，由微通道形成網絡，以可控流體貫穿整個系統，來實現各種功能。
其製作材料，分為疏水性和親水性兩種。疏水性材料如光刻膠、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、蠟、聚苯乙烯、烷基烯酮二聚體等；親水性材料則是紙基芯片的基質材料，如：濾紙、硝酸纖維素膜、棉布等。
相比於難以提純以及成本高昂的單晶硅，紙張具有容易獲取和成本低等優勢，並且通過毛細作用，液體可以流入紙張，使人們能在極小地空間內簡便的操控液體。
紙基芯片因其檢測速度快、操作簡便、可便攜和成本低廉等優勢，正在受到基礎科學研究、臨床疾病診斷等多領域的重視，極大促進了低成本分析技術的發展。
作為一個多元化應用平臺，紙基芯片技術具有廣闊前景。尤其在一些資源受限的地方，如第三世界國家，缺乏昂貴的檢測儀器和訓練有素的醫療保健專員，紙基芯片具有重大應用價值。
“雖然價值巨大，但紙基芯片現在面臨著難以量產的難題。”東南大學電子科學與工程學院教授趙寧告訴億歐科創。
目前紙基芯片上微反應通道的加工仍依賴於光刻、噴蠟打印、噴墨打印、絲網印刷和等離子刻蝕等技術，以上技術不僅需要精密的設備，並且加工效率低，難以實現紙基芯片的大規模製造。
此外，檢測結果讀出和數據儲存大多依賴於人工操作，不僅低效還存在一定的失誤率。紙基芯片大規模放量還需時日。
培養細胞的芯片
除了在材料上的探索，科學家及研究人員對芯片新應用場景的探索也從未停止。
將芯片與有機“生命”的結合，一直是人類的夢想。以前這樣的場景只是出現在科幻電影中，而如今細胞共培養芯片讓這一場景的實現有了新的突破。
細胞共培養芯片一般用於研究細胞與細胞間的通訊機制，對揭示多細胞生物生理和病理過程具有重要意義。
細胞共培養芯片能夠模擬原生微環境以進行復雜的代謝和調控，為研究細胞與細胞間通訊提供了新的共培養技術平臺，已經廣泛應用於腫瘤轉移及分析、抗癌藥物篩選、藥物吸收和藥物代謝等領域。
目前，細胞共培養芯片主要分為接觸共培養芯片和非接觸共培養芯片兩大類。
接觸共培養芯片以共腔室設計為主，非接觸共培養芯片既有共腔室也有獨立腔室，涉及微閥隔離、通道隔離、膜隔離的方式。
構建芯片上的細胞共培養系統後，可通過滲透性分子的滲透率檢測、細胞活力檢測、電生理活性檢測、細胞標記物檢測及電鏡觀察細胞形態生成等對該共培養系統或屏障進行評估以檢測該系統是否可用於研究細胞間通訊機制。
共培養系統的功能驗證可行，即可模擬原生微環境進行後續細胞通訊機制的研究，如細胞遷移、細胞分化、纖維化、毒性檢測等。
隨著細胞共培養技術的發展，目前研究人員已構建了多種細胞共培養芯片模型。其中，血管系統是建模最多的組織，其次是血腦屏障、氣血屏障及肝模型。
微流控芯片上細胞共培養模型的建立提供了類體內組織或器官的結構，克服了傳統二維細胞培養的諸多不足，可用於體外基礎研究，並應用於靶向藥物篩選和毒性檢測等多個領域研究等。
但是，由於細胞種類少、體外生理代謝系統不完整，簡單的多種細胞共培養芯片模型對體內複雜的生理尺寸、微環境等難以實現更真實化的模擬，未達到真正的人體器官的功能。此外，芯片上仍需對細胞外基質的選擇、剪切應力水平的調控、共培養的相互作用進行優化。
隨著技術的發展，芯片上細胞共培養技術正從簡單的多細胞模型逐步向類器官的方向發展，以模擬生理穩態以及複雜疾病過程所需的完整的器官級功能。
未來，還可以基於類器官芯片模型，通過流體連接來構建芯片上的人體系統，從而能夠在系統級別上模擬多器官的相互作用和生理反應，有效應用於醫學、生命科學、環境科學等領域。
實現功能輔助的器官芯片
除了實現對細胞的培養，將芯片用於人體器官，可能是芯片與有機“生命”更近一步的結合。
器官芯片是一種新興的體外生物模型芯片，在生物醫學領域有重要的應用前景。未來這些芯片最終將取代動物用於安全有效的藥物篩選。
用動物模型來預測人類對新藥的反應，失敗率很高，主要原因是物種間的根本生理差異。如人類和其它動物心臟細胞導電的離子通道，在數量和類型上都有很大不同。
以這些通道為標靶的心血管藥物，往往由於這些差異而無效。開發一種藥物平均要花費50億美元，而其中60%用於前期的研發成本，器官芯片可大大節省新藥推進市場的成本和時間。
器官芯片的製造步驟通常是先製備微流控芯片，隨後在成形的微流控芯片本體內引入細胞、細胞外基質等元素來構建仿生系統。目前，微流控芯片常用的製造方法有軟光刻法、激光切割法、熱壓法等。
據悉，科研人員已經可以製備肝、腎、血管、心臟等人體主要器官的器官芯片並開始應用。
隨著人體器官芯片技術的發展，在芯片上同時構建多個器官的“多器官芯片”成為當前研究的熱點。
有科學家推測，人體器官芯片的最終形式將擁有10種以上的器官類型，包括肝、腸、心、腎、腦、肺，以及生殖系統、免疫系統、血管系統和皮膚等，從而得到一個完整的“芯片人體”。
這樣一來，就能夠監控藥物對芯片上“人體”的反應，並最終勘察出藥物對不同器官或整個系統的藥理和毒性作用，以便更加精細地研究各類疾病以及研發藥物。
儘管人體器官芯片研究已取得顯著進展，但其未來發展仍面臨著諸多挑戰，比如：如何建立更符合人體生理特徵的器官芯片體系，如何實現多種器官的功能關聯性和兼容性，以及如何實現芯片標準化和集成傳感檢測等。
除此之外，器官芯片相關研究的開展通常還受限於繁瑣和昂貴的製備過程。好在，近年來，3D打印技術飛速發展。或許在未來，3D打印技術能實現器官芯片製備的簡易化、低成本化，以及芯片結構複雜化和成型一體化。
眾多技術的突破，也有力推動器官芯片相關研究的發展，為其在生物醫學領域的廣泛應用提供有力支持。
在芯片“進化”的道路上，人類還有很長的路要走。
參考資料：
1、《基於微流控芯片的細胞共培養技術研究進展》，段肖肖
2、《共培養體系》，嚴廣斌，中華關節外科雜誌（電子版），2018，12（6）：899.
3、《細胞共培養技術的研究進展》，張茜，金若敏。中國藥理學與毒理學雜誌，2011，25（3）：330-332.
