近年来随着微生态学的发展，微生态制剂的使用日益受到人们的关注，在许多疾病尤其是胃肠道疾病中广泛应用。微生态制剂包括活菌制剂益生菌（如乳杆菌、双歧杆菌、不致病的酵母菌等）和益生元。虽然许多研究认为益生菌对多种疾病治疗有效，然而仅有少部分研究是进行了严格设计，采用RCT方法完成的。而且在小儿方面的研究也相对较少。益生菌在小儿胃肠疾病中的应用疗效如何，越来越受到儿科临床医师的关注。因此，笔者检索了MEDLINE、EMBASE、Cochrane laboratory 数据库至2018年10月获取发表的关于益生菌治疗小儿胃肠疾病的系统评价及RCT，用循证医学文献评价的方法对其疗效进行科学的评价。
一
预防急性感染性腹泻
检索到已发表的8项RCT研究关于预防儿童急性感染性腹泻的疗效，其中5项与益生菌疗效相关，2项与益生元的应用相关。
1. 益生菌应用的研究
第1项RCT（A）在一个多中心研究中评价了LGG在学龄前儿童中的作用。参与试验的健康儿童每天至少摄入200ml含有乳杆菌5×1010CFU/ml牛奶，并持续30周，评价儿童腹泻发生率及腹泻的严重程度，其结果显示使用益生菌组与对照组在出现腹泻的频率或严重性方面差异无统计学意义。
第2项RCT（B）纳入了971例4～6月龄的健康婴儿，一组采用富含短双歧杆菌C50株（B.breve C50）和嗜热链球菌065（Streptococcus thermophilus 065）的配方，对照组采用不含微生态的配方奶，共喂养5个月，评估了两组急性腹泻的发病情况。结果发现，虽然在腹泻的发病率和腹泻持续时间及因腹泻而住院的次数上，使用益生菌组和对照组没有明显差异，但前者腹泻症状要轻微一些，较少出现脱水病例，需要医疗会诊率低，且需要服用口服补液盐和改变喂养配方的儿童均少于后者。
第3项RCT（C）纳入118名3～24月龄的健康儿童，比较了两种不同浓度（1×107CFU/g和1×106CFU/g）的含乳双歧杆菌Bb12株和嗜热链球菌的配方。研究采用不同浓度的含乳双歧杆菌Bb12株和嗜热链球菌的配方，结果显示在儿童腹泻发病率、生长状况及其他健康状况方面不同浓度组之间均无显著性差异，而与空白对照组相比，使用益生菌后儿童的抗生素使用频率降低。
第4项RCT（D）比较了两种益生菌即乳双歧杆菌Bb12株和罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）预防儿童感染性疾病的效果，浓度为1×107CFU/g。试验纳入了201例4～10月龄的婴儿，随机分配到以上两种配方之一或作为空白对照的标准配方组中。研究发现在腹泻出现的次数及持续天数方面，两种益生菌的效果都优于标准配方。
2. 益生元应用的研究
第1项研究中进行了两个RCT。研究在胃肠道疾病负担较重的贫困社区中进行，分别根据饮食中是否添加果糖、是否加锌进行分组，评价其对腹泻发病率的影响。结果发现食物中添加益生元（包括锌）对儿童腹泻发病率和医疗资源的使用等无明显影响。
第2项研究评价了含有益生菌和益生元的乳制品对儿童腹泻发病率的影响，共纳入496例1～3岁的幼儿，对研究对象的腹泻频率进行分析后，发现含有益生元和益生菌的乳制品可减少20%的儿童腹泻天数（C）。
目前，很多研究发现微生态制剂在儿童中使用安全，一个研究利用不良反应的监测系统监测了0～18岁儿童（2008～2013年）使用益生菌和合生元的不良反应，结果显示没有发现明显的副作用报道，且耐受性好，但在预防儿童腹泻发病方面各研究结果均不一致，尚无充分的证据表明微生态制剂在预防儿童急性感染性腹泻方面有效，因此需进一步研究。
二
治疗急性感染性腹泻
感染性腹泻是儿童常见疾病，在发展中国家5岁以下的儿童中每年有240万～330万死于感染性腹泻。治疗主要包括补液治疗、对症支持治疗及合理使用抗生素。益生菌能调节肠道菌群的组成，拮抗肠道致病菌，近年微生态制剂被广泛用于治疗儿童急性感染性腹泻。共有4项Meta分析评价了益生菌治疗小儿急性腹泻的疗效。
第1项Meta分析包括8个RCT，将益生菌与安慰剂进行比较，包括了1～48个月的急性感染性腹泻住院及门诊患儿731例。使用的益生菌为LGG及布拉氏酵母菌、罗伊氏乳杆菌。研究发现使用益生菌与安慰剂相比能降低腹泻持续超过3天的危险，RR=0.43，95%CI：0.34～0.53，NNT=4（即使用益生菌治疗4例急性感染性腹泻的患儿能防止1例持续时间超过3天腹泻的发生）。其中有4项RCT对轮状病毒腹泻进行了亚组分析，共包括297例患儿，研究发现乳杆菌GG株及罗伊氏乳杆菌与使用安慰剂相比能降低腹泻持续时间，平均减少时间为24.8h，95%CI：31.8～17.9h。
第2项Meta分析包括了9个RCT，共纳入765例急性感染性腹泻患儿，使用多种乳酸菌（乳杆菌GG株、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌）。研究发现益生菌与安慰剂相比能减少腹泻持续时间16.8h，95%CI：7.2～28.8h。分析显示益生菌的剂量＞1011CFU/48h可能是最有效的剂量。使用益生菌没有明显的不良反应。
第3项Meta分析包括了23个RCT共1449例年龄＜18岁的急性感染性腹泻患儿，除2个RCT使用布拉氏酵母菌外，其余都使用乳杆菌GG。总的结果显示，益生菌与安慰剂相比能降低腹泻持续3天的危险性，RR=0.66，95% CI：0.55～0.77，减少腹泻持续时间30.5h，95%CI：18.5～42.5h。
第4项Meta分析评价了布拉氏酵母菌治疗儿童急性感染性腹泻的效果，共纳入5个RCT，包含619例2月龄至12岁的患儿（布拉氏酵母菌治疗组310例，对照组309例）。结果发现，与空白对照组相比使用布拉氏酵母菌可明显缩短腹泻的持续时间。
还有2项随机对照研究与益生元相关。第1项研究是多中心研究，评价了多种不消化碳水化合物（NDC）的混合物治疗儿童急性感染性腹泻的效果及安全性。NDC包括了大豆多糖、α-纤维素、阿拉伯胶、果糖寡聚体、菊粉及抗性淀粉等。研究纳入144例1～36月龄的腹泻患儿。结果发现，使用这些益生元的试验组与对照组相比，48h平均粪便量、腹泻持续时间、住院时间及临时静脉补液之间差异无统计学意义（C）。
第2项试验研究了含有鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus）LMG P-22799株、菊粉、膳食纤维及锌、铁加量的婴儿配方治疗儿童急性腹泻的效果，共纳入58例3～12月龄的腹泻患儿。病原学检查以轮状病毒最多见（76%）。结果发现，空白对照组腹泻持续时间约为2.45天，而使用该类益生元的试验组腹泻持续时间则明显减少1.63天，未见明显不良反应。但试验尚无法确定治疗效果是制剂间的联合作用还是各制剂的单独作用。
目前证据表明，益生菌可有效缩短急性感染性腹泻的病程，尤其是婴儿及年龄较小的儿童，其中，乳杆菌GG株是最有效的微生态制剂，有效剂量为＞1010CFU，在疾病的早期使用更有效，而且没有明显的不良反应。但仍无充分证据表明益生元在治疗急性感染性腹泻方面有效，有待进一步研究。
三
治疗迁延性腹泻
世界卫生组织（WHO）将迁延性腹泻（persistent diarrhoea，PD）定义为由感染开始的持续时间超过14天的腹泻。目前检索到2个随机对照研究。第1项研究评估了乳杆菌属和布拉氏酵母菌治疗儿童PD的效果，共纳入89例6～24月龄门诊和住院儿童。治疗菌株包括干酪乳杆菌（L.casei）、嗜酸乳杆菌及布拉氏酵母菌。40%患儿粪便中分离出肠道病原，其中27%是轮状病毒。研究发现与对照组相比，使用乳杆菌属和布拉氏酵母菌明显减少了患者的大便次数和腹泻持续时间，同时也减少了呕吐症状，而在治疗轮状病毒感染方面差异无统计学意义。
第2项研究评价了乳杆菌GG株治疗儿童PD的效果，共纳入235例住院患儿，菌株用量为每天2次6×107CFU。38.3%的患者粪便培养阳性，以大肠杆菌最常见，其次是志贺杆菌和艰难梭菌。研究发现，空白对照组的腹泻平均持续天数约为9.2天，而微生态治疗组的腹泻平均持续天数则明显降低至5.3天，后者平均住院天数也明显减少（B）。
以上2项研究都是在印度儿童中开展的。研究结果表明，益生菌包括乳杆菌属和布拉氏酵母菌在治疗PD方面能减少大便次数和腹泻持续时间，并能缓解部分症状。不过目前关于益生菌在这方面作用的研究有限，主要限于个别地区人群，所以尚需多中心、大规模的临床试验进一步说明益生菌在治疗PD方面的应用前景。
未完待续……
01 微生态制剂防治抗生素和医院相关性腹泻
02 微生态制剂预防坏死性小肠结肠炎
03 微生态制剂预防坏死性小肠结肠炎
04 微生态制剂治疗消化道疾病
05 微生态制剂治疗慢性肾脏疾病
内容摘自：《儿童肠道菌群——基础与临床》
武庆斌 郑跃杰 黄永坤 主编
《儿童肠道菌群——基础与临床》分3篇26章，第一篇为肠道菌群的基础，主要介绍小儿消化道的解剖生理特点、肠道菌群的形成和组成等，共7章；第二篇为益生菌药物，主要介绍几种主要的益生菌药物的药理学及临床应用安全性，共8章；第三篇为肠道菌群与临床，主要介绍肠道菌群在腹泻、炎性肠病等疾病的研究进展和应用，共11章。本书是对近十年肠道菌群基础研究和微生态制剂临床应用研究进展的总结，对新的研究热点，如肠道菌群与宿主相互作用、益生菌及粪菌移植等做了更为系统、详尽的阐述。内容新颖、实用性强，可作为从事微生态领域的科研人员和各级医务人员的参考书，尤其适合儿科医务人员参考使用。
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