崇祯十七年，甲申国变，明朝灭亡。明朝镇守山海关的将军吴三桂勾结满洲贵族入关，占领了北京。崇祯皇帝朱由检自缢的消息传到南京之后，留都的明朝官员拥立福王朱由崧为帝，改元弘光，建立第一个南明政权。清顺治二年（1645年）五月，清朝定国大将军、豫亲王多铎率清军攻入南京，短暂的弘光政权宣告灭亡。江山易主，山河破碎，不久前才离开南京的郑成功（时年21岁）目睹如此悲惨景象，心情万分悲痛。但他的老爸郑芝龙此时却很开心，正所谓春风得意马蹄疾。
一方面，郑芝龙的日本妻子暨郑成功的生母田川氏终于来到了福建与家人团聚。母子相见，悲喜交集，这对于刚从南京战乱下返回家乡，痛感亡国之苦的郑成功是一个很大的慰藉。另一方面，郑芝龙像战国时代的吕不韦一样拣到了一件“奇货”。弘光政权灭亡以后，南明势力发生内讧。顺治二年（1645年）六月，明鲁王朱以海在绍兴监国，控制浙江东部地区。郑芝龙的兄弟镇江总兵郑鸿逵与户部郎中苏观生则一道拥立唐王朱聿键，一行人入闽后，南安伯郑芝龙、福建巡抚张肯堂、礼部尚书黄道周共同扶立唐王为帝，建都福州，建元隆武。
虽然江西、湖北、广东、广西、四川、云南等地的文武官员听到唐王隆武政权建立的消息，纷纷上表称臣，表示拥戴，令隆武政权成为名义上正统的第二个南明政权。但朱聿键本人并没有自己的班底，加上名分不足（他是朱元璋第22子的第8代孙，血缘距离崇祯帝非常远），因此不能不依赖倡先拥立的福建实权人物。在拥唐群臣中，最有实力的还是郑氏家族，当时“兵食大事，俱仰给郑芝龙；隆武虽拥空名，实为寄生”，他们不仅为唐王的活动提供了最基本的经费，而且还有一支相当能打仗的军队。因此，隆武帝即位后就以拥戴功加封郑芝龙为平虏侯，郑鸿逵为定虏侯，郑芝豹为澄济伯。后来更封郑芝龙为平国公，郑鸿逵为定国公，毕恭毕敬地尊他们为太师，郑氏“一门勋望，声焰赫然”。当时的郑芝龙实际上是明朝末年中国海商阶层的代表人物，他与郑鸿逵等人进入南明隆武政权，是中国历史上唯一一次海商集团进入帝国的统治中枢，并发挥重要作用。在当时的西方人眼里，“他（指郑芝龙）的船只计有三千，他令其船主们巡航到暹罗、马尼拉、马六甲等地，就豪华以及财富来说，他几乎凌驾他效忠的唐王，而的确地他已瞩目帝位了”。
明朝荷兰料罗湾大海战——郑芝龙一战封神
但这是昙花一现。顺治三年（1646年）六月，清军攻克钱塘江防线，朱以海逃往海上，鲁王政权灭亡。偏安福建的唐王政权唇亡齿寒，直接暴露于清军面前。七月，清军大举进攻福建，直逼闽浙交界的军事重镇仙霞关。
郑芝龙自始至终都是海商，他更喜欢没有领土与疆界的海上贸易王国，他更像战争中卖粮食给敌国发大财的荷兰商人，而不像宁死也不食敌国粟黍的中原义士。作为海商，他与明朝的关系其实是一个买卖的关系，明朝授予他高官，而他为明朝平定东南海疆，并从中谋利，获得巨额财富。现在，清军大军压境，他开始感到不能再抱住脆弱的唐王政权而放弃如此庞大的私产，更不愿离开他安乐的老巢，再过漂泊不定的海上生活。他自以为在福建、广东海域拥有强大的水师，满洲贵族的军队擅长骑射，缺乏水上作战能力，势必像明朝皇帝一样看重自己。他在与儿子郑成功的对话中说:“识时务者为俊杰。今招我重我，就之必礼我。苟与争锋，一旦失利，摇尾乞怜，那时追悔莫及。”
可惜郑芝龙这次的盘算打错了。18年前他能够受明朝招降，是因为明朝已经衰落到在意志与能力上根本不能剿灭他，否则绝不会容民间海商海寇成为官府海防游击。如今时势不同了，清朝正在兴盛之时，帝国江山已在囊中，岂容得海寇纵横？清军进抵泉州之后，郑芝龙满心欢喜前往清营投降，当晚便剃发留辫，换上满族装束。谁知，欢饮三日之后，征南大将军博洛忽然在半夜传令拔营回京，并命郑芝龙随军北上，郑芝龙心知中计，但已是“神龙失势，与蚯蚓同”，无可挽回了。
表面上，郑芝龙先被编入汉军正黄旗，再转镶红旗，赐三等子爵，再晋封同安伯，清廷赐了一座四合院给他居住，并且给他很高的俸禄。但是实际上自由是没有的，郑芝龙就是清廷用来挟持郑氏家族的人质。顺治十二年（1655年），坚持抗清的郑成功相继攻陷福建漳州、同安、仙游等地后，清廷一片哗然。眼看招抚不成，顺治帝恼羞成怒，已被软禁在北京多年的郑芝龙不仅爵位被夺，且被囚于高墙之内。这一年，郑芝龙原部下黄梧降清后，向闽浙总督李率泰进言，以为“成功父子残害生灵，实戾气所钟”，于是福建南安石井的郑氏祖坟被清兵竞相破坏，其中包括郑成功的高祖父母、曾祖父母、祖父母三代直系祖先。对于中国人而言，祖坟被掘、龙脉被断是再忌讳不过的事了。
顺治十八年（1661年），郑成功率兵到达台湾，清廷已鞭长莫及。为了报复，九月二十四日，清廷以郑芝龙“怙恶不悛，包藏异志，与其子成功潜通，教唆图谋不轨，奸细往来，泄漏军机等项事情，经伊家人尹大器出首，究审各款俱实”为由，于十月初三日诛杀郑芝龙及其子孙家眷11人。而郑芝龙留下的海商帝国最终也随着1683年施琅收复台湾宣告倾覆。官方政府再次消灭了民间海商力量；在西方扩张的世界格局内，中国也再次失去了竞争海上的机会。
