撰文 | 陳文強 (哈佛醫學院博士後)
責編 | 兮
在日常生活中，我們常常需要做出許多決定，比如買菜買飯，去哪裡吃等等。這些決定所帶來的“後果”，我們非常瞭解，這是因為我們可根據過去經歷和已知後果(例如，是否好吃)來做出進一步的決策——是否重複該行為 (例如，是否再次去吃)。這也就是說，我們常常需要通過學習過的事件線索來推測其可能結果。另一個生活常見(卻可能並不太恰當的)簡單例子為買車買房，因為這樣的事件我們不太可能反覆經歷，因此無法通過過去習得性的經歷來進行決策。因此，在這樣例子中，我們的大腦需要將各種線索進行整合、演算和邏輯推理，從而做出決策，這一過程亦稱為“推導”(inferential reasoning)。
推導對於適應行為至關重要，這是因為推導行為需要將過去未觀測或學習到的事件進行關聯並推斷結果。通過實驗動物的損毀研究及人類受試者的功能影像研究，科學家們已經發現支持推導行為的大腦結構基礎，包括眶額葉皮層、前額葉皮層、鼻周皮層、海馬等
【1-3】。然而，這些大腦結構在推導行為中的計算神經生物學機制還並不清楚。近日，來自英國牛津大學的David Dupret實驗室的研究人員在Cell 雜誌發表了題為Neuronal Computation Underlying Inferential Reasoning in Humans and Mice 的研究論文，結合人類功能核磁共振成像和小鼠在體電生理記錄技術，揭示了海馬支持推導行為的計算神經生物學機制，從而幫助我們更好地理解大腦高級活動背後的神秘機制。
首先，研究人員設計了巧妙的三階推導任務 (圖1A-B)，使得在清醒狀態下完成推導任務並同時檢測腦活動性成為可能。這一任務橫跨數日 (圖1C-D)，由三階段組成：(1) 第一階段：觀測學習 (observational learning)，訓練受試者或小鼠將聽覺線索和視覺線索關聯起來。(2) 第二階段：條件反射(conditioning)，建立視覺線索和獎賞預後的關聯。其中一個正性線索關聯獎賞預後，另一箇中性線索關聯中性預後。(3) 第三階段：推導測試(inference test)，檢測受試者或小鼠如何不經過視覺而僅通過聽覺線索來預測獎賞預後。研究人員給與人類受試者虛擬環境訓練，而對於小鼠則使用開場箱訓練。在條件關聯階段，受試者和小鼠能有效區分兩個不同預後的線索，而隨後的推導測試階段，相應聽覺線索也能很好的讓受試者或小鼠做出正確的獎賞尋求 (reward-seeking)行為選擇，因此證明了這一行為範式的有效性。
圖1. 本文使用的三階推導任務
為研究推導任務的大腦機制，研究人員在人類受試者上使用7T功能核磁功能技術(fMRI)檢測腦活動性(圖2A-B)，通過在條件關聯及推導測試階段中監測血氧水平依賴性(BOLD)信號，發現了海馬結構在推導行為上的顯著高BOLD水平，與此前在動物損毀實驗和人類影像學記錄中觀察到的結果一致【4】，提示海馬活動性受到正確推導的調控。為確定這一結論的因果關係，研究人員使用具有時空分辨率的光遺傳學技術在小鼠上驗證 (圖2E)，發現小鼠背側海馬CA1區 (dCA1)在視覺線索的分辨任務及條件關聯的必要性。隨後，研究人員使用在體多通道記錄技術，對小鼠dCA1區的神經元活動性進行監測，進一步驗證了dCA1區可在推導任務中選擇性表徵不同感覺線索及預後。
圖2. 宏觀腦活動性檢測技術：fMRI(人類)及在體電生理技術(小鼠)
隨後，研究人員想揭示的是，海馬選擇性表徵推導線索的機制是什麼呢？海馬如何在不同任務線索中表徵習得性(learned)及推導性(inferred)的線索呢？回答這一問題需要計算神經生物學策略的幫助。在體電生理記錄技術是解決這一問題的關鍵技術，在揭示海馬的空間、時間表徵作用上發揮了巨大作用 (如位置細胞、格細胞、方向細胞、時間細胞、概念細胞的發現)，詳見筆者過去為BioArt解讀的多篇論文 (Cell 展望 | 解碼記憶：以人腦單神經元記錄揭秘大腦概念細胞；Nature | 全腦大規模電生理記錄揭示大腦編碼行動及選擇的工作原則)。
本文中，研究人員通過分析推導測試任務中的聽覺線索及條件關聯任務中的視覺線索的海馬編碼機制，建立了表徵相似性分析(RSA)，從fMRI的立體像素及電生理記錄的單神經元放電特徵，發現了海馬編碼的集合選擇性分辨特徵 (set-selective discrimination)，表現在進行推導任務時，聽覺線索的呈現能觸發視覺線索的預期表徵。換言之，海馬活動性能通過習得性關聯來預測短期未來事件，從而運用一種預期編碼(perspective code)來在當前背景下向前展望，即預測未來事件。
海馬將不同經歷的記憶關聯起來的可能機制為尖波漣漪 (sharp-wave/ripples，SWRs)，即伴隨高頻振盪下持續時間約為40-100毫秒的高幅波。近年來尖波漣漪一直是學習記憶研究的重要熱點，被認為在記憶鞏固中扮演非常重要的角色，詳見2019年Science雜誌刊出的多篇相關文章【5-7】。
研究人員基於此提出假設，海馬的尖波漣漪活動性產生尖峰圖形是這種大腦高級活動的重要細胞生物學基礎。研究人員發現，在小鼠休息及睡眠中，海馬尖峰漣漪事件中的神經元活動性共激活能表徵前額葉皮層和中腦多巴胺能神經元代表獎賞預後的推導關係，好比將不同事件進行連線(“joining-the-dots”)。如此一來，海馬構成了一幅新的認知地圖 (cognitive map)，從直接經驗中延伸開來，創造出了有益於促進未來決策的新知識，從而產生推導行為。
這篇Cell 文章的正文中多次強調
“海馬為認知地圖 (hippocampus as a cognitive map)”這一概念。實際上，這一概念源自2014年諾貝爾醫學獎得主之一的John O’Keefe博士在1978年與Lynn Nadel博士一起撰寫的書(圖3)，這也是筆者特別喜歡的著作之一。
圖3. 本文提到的“舊概念”——海馬的認知地圖，源自1978年的著作
海馬在認知活動中的功能不斷被挖掘。從早期發現的海馬“位置細胞 (place cells)”所表徵的空間信息開始，研究人員陸陸續續發現了海馬在代表過去經歷、時序事件中的多種作用。近期，最新的Nature文章還揭示了海馬CA2區的尖波漣漪現象在社會記憶中的重要作用【8】，為Steven Siegelbaum組早年在Nature雜誌發表工作的更進一步推進【9】。這些重要工作均毫無疑問大腦的海馬結構在認知記憶中的扮演的重要功能，也側面提示，深入瞭解海馬的生理功能及編碼機制在幫助科學家攻克包括阿爾茲海默症在內的神經退行性疾病中的戰略性地位。
綜上所述，本文通過人類和小鼠的跨物種手段，巧妙地結合了空間、時間分辨率上截然相反的兩種研究手段 (功能核磁共振及在體多通道電生理記錄)
，揭示了海馬結構在推導決定行為中的計算神經生物學機制，發現海馬可通過預期編碼來預測未來事件，通過尖波漣漪形成一種記憶捷徑來推導線索之間的關聯。回到本文開頭略微不太恰當的“買車買房”的類比，也許人類的海馬體正是通過關聯線索，通過從未經歷和學習到的線索來預測未來事件，來幫助我們推導並進而做出重要決定。原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.035
製版人：schweine
參考文獻
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[9] Hitti and Siegelbaum. (2014) The hippocampal CA2 region is essential for social memory. Nature. 508(7494):88-92. doi: 10.1038/nature13028.
