4 月 14 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注： 腸屏障，哮喘，肺部菌群，抗病毒感染，小麥，IBD，腸道免疫，結腸鏡監測，血液標誌物。
肥胖誘導腸道屏障功能障礙及菌群易位的機制
PNAS——[9.58]
① 高脂飲食誘導的肥胖小鼠中，結腸sEH高表達；② 敲除sEH或使用sEH抑制劑處理，不影響高脂膳食誘導的小鼠肥胖，但有效緩解腸漏和菌群易位，降低TNF-α、Mcp-1、TLR-5表達及CD45+細胞浸潤，消除脂肪細胞膨大，緩解脂肪組織炎症；③ sEH抑制劑t-TUCB抑制肥胖導致的細菌和LPS易位，恢復Claudin1表達；④ sEH催化產物DHET降低Claudin5表達，上調促炎因子IL-1β、IL-6和Mcp-1表達；⑤ 抑制sEH改善肥胖引起的腸道屏障功能缺陷依賴於腸道菌群。
【主編評語】
肥胖可以通過破壞腸屏障而引發多種系統性疾病，其機制並不明確，臨床也缺乏相關干預手段。近期在PNAS發表的一篇文章，發現可溶性環氧化物水解酶（sEH）是介導肥胖誘導腸屏障功能缺陷重要的內源性調節因子。通過清除或抑制sEH可以有效改善肥胖引起的腸屏障功能缺陷，該效應依賴於腸道菌群。這一發現為有效預防和治療肥胖引起的腸屏障功能缺陷提供了新的藥物靶點。（@szx）
【原文信息】
Soluble epoxide hydrolase is an endogenous regulator of obesity-induced intestinal barrier dysfunction and bacterial translocation
2020-03-27, doi: 10.1073/pnas.1916189117
Cell子刊：肺部菌群和腸道菌群在哮喘中的作用（綜述）
Immunity——[21.522]
① 不同哮喘類型（Th2型與非Th2型）與不同的腸道及肺部菌群變化相關；② 菌群（包括細菌、真菌、古菌、病毒）通過不同方式調控肺部免疫應答，以影響哮喘的發生、表型、嚴重程度及對治療的反應；③ 菌群介導了腸-肺軸的互作，腸道菌群可能通過組胺、短鏈脂肪酸等代謝產物影響肺部免疫應答，菌群對肺部的刺激也可引發腸道菌群的變化；④ 哮喘高危兒童在發病前即表現出腸道真菌、細菌及古菌的失調，而哮喘患者表現出肺部細菌、真菌及病毒的失調。
【主編評語】
來自Immunity上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了在不同發病機制的哮喘類型中，肺部菌群及腸道菌群的組成及功能變化，以及菌群的變化對哮喘的發病、臨床特徵、治療響應的影響；同時重點討論了菌群（包括細菌、真菌、古菌、病毒）介導下的腸-肺軸互作機制，以及這些互作在哮喘中的作用。（@szx）
【原文信息】
The Role of Lung and Gut Microbiota in the Pathology of Asthma
2020-02-18, doi: 10.1016/j.immuni.2020.01.007
Cell子刊：腸道上皮對抗病毒感染的防禦機制（綜述）
Cell Host and Microbe——[15.753]
① 常用於研究腸道抗病毒防禦機制的模型包括：線蟲、昆蟲（果蠅及蚊子）及哺乳動物（類器官及小鼠）；② 哺乳動物腸上皮細胞可通過MDA-5及NLRP6感知病毒以激活III型IFN信號，或通過TLR3感知病毒以激活NF-κB信號；③ 菌群影響腸道病毒感染的方式包括：直接結合病毒、通過代謝產物調節宿主免疫應答、增加tuft細胞數量等；④ 開發新動物模型（斑馬魚）、利用限菌動物研究菌群-病毒-免疫互作、關注菌群配體及代謝產物等是未來的潛在研究方向。
【主編評語】
腸上皮細胞不僅發揮營養吸收的功能，同時在機體抵禦病原體入侵中起著關鍵的物理和免疫屏障作用。近期發表在Cell Host & Microbe上的一篇綜述，詳細介紹了在當前主要的動物模型——包括線蟲、昆蟲、哺乳動物（類器官和小鼠）中取得的腸道抗病毒防禦的相關研究成果，重點關注了菌群-病毒互作及菌群-免疫互作在腸道病毒感染的調控機制，並對腸道病毒感染相關領域研究面臨的挑戰及未來的潛在研究方向進行了討論。（@szx）
【原文信息】
Using Diverse Model Systems to Define Intestinal Epithelial Defenses to Enteric Viral Infections
2020-03-11, doi: 10.1016/j.chom.2020.02.003
小麥中的澱粉酶胰蛋白酶抑制劑可惡化小鼠結腸炎
Gastroenterology——[19.233]
① 野生型小鼠及TLR4敲除小鼠分別餵食無小麥飲食、含小麥飲食及含有ATI的飲食後，DSS處理誘導結腸炎；② 相比於無小麥飲食，含小麥飲食或含有ATI的飲食可惡化小鼠結腸炎；③ 相比於含小麥飲食，含有ATI的飲食可促進結腸炎相關分類群擴增；④ 在體外，ATI抑制特定人腸道共生細菌的生長；⑤ 將餵食含小麥飲食或含有ATI的飲食的小鼠的糞便菌群移植給餵食無小麥飲食的小鼠，可惡化後者的結腸炎；⑥ TLR4敲除小鼠中，含有ATI的飲食並未導致結腸炎惡化。
【主編評語】
小麥是世界範圍內的主要食品，但其攝入與IBD等疾病相關。澱粉酶胰蛋白酶（ATI）是小麥中的一類成分，可通過Toll樣受體4（TLR4）激活腸道先天性免疫應答。來自Gastroenterology上發表的一項最新研究，發現小鼠攝入含小麥飲食或含ATI的飲食後，可誘導腸道菌群失調，並通過TLR4惡化DSS誘導的結腸炎。（@szx）
【原文信息】
Wheat Consumption Aggravates Colitis in Mice via Amylase Trypsin Inhibitor-mediated Dysbiosis
2020-03-26, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.064
Cell子刊：巨噬細胞中的Dectin-1促進腸道炎症的機制
Cell Reports——[7.815]
① 髓系細胞特異性缺失Dectin-1可抑制DSS誘導的小鼠結腸炎，而髓系細胞特異性缺失甘露糖受體（MR）則可惡化DSS誘導的小鼠結腸炎；② 機制上，Dectin-1通過促進CCL2的產生，以增加Ly6C high CCR2 high單核細胞的血液富集及這群炎症性巨噬細胞前體向炎症結腸部位的招募；③ Dectin-1通過促進白三烯B4（LTB4）的產生，以介導炎性小體依賴性的IL-1β分泌；④ 在IBD患者中，結腸炎症與Dectin-1、CCL2、LTA4H的過表達及MR的低表達相關。
【主編評語】
結腸巨噬細胞被認為是IBD中的主要效應細胞之一。Cell Reports上發表的一項最新研究，發現巨噬細胞中表達的2種C型凝集素受體——Dectin-1及甘露糖受體在腸道炎症中發揮了相反的調節功能，甘露糖受體可緩解DSS誘導的小鼠結腸炎，而Dectin-1通過促進炎症性單核細胞的血液富集及結腸招募，並增加炎性小體介導的IL-1β分泌，以惡化結腸炎症。（@szx）
【原文信息】
Divergent Roles for Macrophage C-type Lectin Receptors, Dectin-1 and Mannose Receptors, in the Intestinal Inflammatory Response
2020-03-31, doi: 10.1016/j.celrep.2020.03.018
Cell子刊：CD137信號抑制結腸炎
Cell Reports——[7.815]
① 敲除CD137可增加小鼠對DSS誘導結腸炎的易感性，腸道CD11b- CD103+ 樹突細胞中的CD137信號在抑制急性結腸炎中起關鍵作用；② 機制上，CD137活化可激活TAK1-AMPK-PGC-1α信號通路，以增強Aldh1a2基因的表達，後者編碼視黃酸代謝酶RALDH2；③ 在樹突細胞特異性缺失CD137的小鼠中，視黃酸可抑制CD11b+ CD103- 樹突細胞產生IL-23，並抑制Th17細胞的分化；④ CD137激動性抗體可抑制結腸炎，但在樹突細胞缺失CD137的小鼠中無此效果。
【主編評語】
CD137表達於多種非T細胞上，是CD8+ T細胞的潛在協同刺激因子受體。Cell Reports上發表的一項最新研究，報道了腸道CD11b- CD103+ 樹突細胞中CD137信號的活化可通過促進視黃酸的產生，以促進Treg的分化並抑制Th17的分化，並抑制CD11b+ CD103- 樹突細胞產生IL-23，從而抑制小鼠急性結腸炎的進展。（@szx）
【原文信息】
CD137 Signaling Regulates Acute Colitis via RALDH2-Expressing CD11b−CD103+ DCs
2020-03-24, doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.103
上海交大團隊：阻斷CTLA-4誘導結腸炎的機制
BMC Biology——[6.723]
① CD4+ T細胞是對CTLA-4阻斷治療的主要應答者，CTLA-4單抗通過非CD103依賴性方式誘導腸道歸巢性CD4+ T細胞的擴增；② 在DSS誘導的結腸炎小鼠模型中，CTLA-4單抗處理增強了結腸的炎症反應，而腸道組織損傷驅動了CD4+ T細胞的歸巢；③ 在接受CTLA-4單抗處理後，利用β7整合素單抗阻斷T細胞歸巢，可增加小鼠對DSS誘導結腸炎的易感性；④ β7整合素單抗降低了固有層中的Treg數量，而不影響Th17細胞；⑤ 阻斷CTLA-4促進了固有層中的Th17細胞增殖。
【主編評語】
免疫檢查點抑制劑可增強抗腫瘤免疫應答，但也可能引發免疫相關不良事件，結腸炎是CTLA-4單抗治療的常見不良反應之一。來自上海交通大學醫學院王峰團隊在BMC Biology上發表的一項最新研究，發現阻斷CTLA-4可促進CD4+ T細胞的腸道歸巢，並促進固有層中的Th17細胞增殖，以惡化DSS誘導的小鼠結腸炎。然而，使用β7整合素單抗處理卻僅降低了固有層中的Treg數量，而對Th17細胞無顯著影響。該研究揭示了阻斷CTLA-4誘導結腸炎的機制，並提示在接受CTLA-4單抗治療的情況下應謹慎使用T細胞遷移阻斷藥物。（@szx）
【原文信息】
The role of T cell trafficking in CTLA-4 blockade-induced gut immunopathology
2020-03-17, doi: 10.1186/s12915-020-00765-9
Lancet子刊：哪些關鍵指標影響IBD患者的結腸鏡監測質量？（綜述）
Lancet Gastroenterology & Hepatology——[12.856]
① 納入57項研究（共12714名患者），對炎症性腸病（IBD）結腸鏡監測術前、術中和術後的關鍵質量指標進行總結和評分；② 發病後8年即應開始結腸鏡監測，術前應控制住腸粘膜炎症、確保良好的腸道準備，並讓患者知情；③ 術中重視內鏡裝置規劃和時間分配、鎮靜、程序完整性、病變檢測、活檢、撤鏡時間和手術切除等質量指標；④ 術後做好鏡檢報告，對患者進行危險分層並隨訪，記錄併發症，重視醫師培訓；⑤ 建議對IBD患者實施染料染色內鏡。
【主編評語】
炎症性腸病（IBD）患者患結直腸癌的風險較高，良好的結腸鏡監測對於發現早期結腸病變和預防結直腸癌的進展至關重要。目前尚無統一的IBD結腸鏡監測相關建議，這可能與缺乏明確的質量指標有關。The Lancet Gastroenterology and Hepatology近期發表綜述，系統回顧了1980-2019年IBD結腸鏡監測的相關研究，對術前、術中和術後的關鍵質量指標進行總結和評分，列出了IBD結腸鏡監測臨床實踐中可行的關鍵質量指標和有效的質量控制措施，並提出需要更多的相關研究和共識報告來提供證據支持，值得臨床醫師參考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Improving the quality of surveillance colonoscopy in inflammatory bowel disease
2019-12-01, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30194-3
利用血清蛋白預測5年內的克羅恩病
Gastroenterology——[19.233]
① 納入200名克羅恩病（CD）患者、199名潰瘍性結腸炎（UC）患者和200名健康個體，收集診斷前存檔的血清樣本進行對比分析；② 確定一組由51個蛋白質組成的生物標誌物，預測5年內CD的AUROC為0.76，預測1年內CD的AUROC為0.87；③ 根據組中包含的蛋白質，CD的迫近發展與補體級聯反應、溶酶體、先天免疫反應和糖胺糖代謝相關；④ 利用血清抗體及蛋白組成生物標誌物，預測5年內UC的AUROC為0.56，預測1年內UC的AUROC為0.72。
【主編評語】
Gastroenterology上發表的一項最新研究，通過對數百名IBD患者的血清樣本進行分析，鑑定出一組由51個血清蛋白組成的生物標誌物組合，利用這組血清蛋白可較準確地預測1年內的克羅恩病（AUC可達0.87），但通過血清蛋白預測1年內潰瘍性結腸炎發病的準確率較低（AUC僅為0.72）。（@szx）
【原文信息】
Serum Biomarkers Identify Patients Who Will Develop Inflammatory Bowel Diseases Up to 5 y Before Diagnosis
2020-03-09, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.007
感謝本期日報的創作者：Zhonghua，fang fang，szx，遲卉，王文東
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