一、從最新研究進展看腸道菌群與T2DM之間的關係
PNAS重磅研究：揭示腸道菌群影響血糖水平的分子機制
目前已公認，腸道菌群在T2DM的發生發展中起重要作用，但具體機制如何？腸道菌群究竟對腸黏膜細胞做了什麼，進而影響到血糖？2019年PNAS（《美國科學院院報》）上發表的一項研究給出了自己的答案[1]。加拿大和澳大利亞的研究人員發現，失調的腸道菌群可通過分泌次級膽汁酸刺激腸壁細胞大量分泌5-羥色胺，進而升高血糖水平，使患者長期處於持續高血糖狀態，導致糖尿病的發生發展。可見，次級膽汁酸分泌增加是腸道菌群對血糖下手的重要第一步。
荷蘭研究：腸道菌群通過短鏈脂肪酸（SCFAs）的變化來影響糖代謝
除膽汁酸途徑外，腸道菌群還可能通過SCFAs來影響糖尿病的進展。SCFAs是腸道菌群發酵食物產生多種代謝產物之一，包括乙酸、丙酸、丁酸等。既往研究已發現不同SCFAs對糖尿病的影響存在差異，2019年荷蘭千人代謝健康專項研究再次證實了這一點[2]。該研究應用孟德爾隨機化分析方法證實了腸道菌群導致糖代謝功能障礙的因果關係，並提出了腸道微生物產生SCFAs的變化是重要機制。其結果表明，糞便中丁酸鹽含量越高，預示著胰島素反應越好；另一方面，糞便中丙酸含量升高則會增加T2DM風險，而這些均與基因有一定關係。
以上新研究讓我們在腸道菌群如何導致T2DM的認知路上又更深入了一步，也為臨床以腸道菌群為靶點的糖尿病治療策略提供了更多思路。
二、改善腸道菌群：有哪些簡單易行的方法？
生活方式干預
歸根結底，研究各種機制的最終目的就是為了治病。近年來開展了很多研究，嘗試通過各種手段來改善失調的腸道菌群，從而治療T2DM。總體上，改善腸道菌群的方法包括生活方式干預和藥物干預兩大類。
簡單來說，從生活方式入手，合理飲食和適度運動就可幫助糖尿病患者改善腸道菌群。益生元/益生菌可促進腸促胰素分泌，影響膽汁酸代謝，改善糖脂代謝，是治療肥胖和糖尿病的潛在手段，其有效性需高質量臨床研究進一步證實。中國學者研究發現，T2DM患者在阿卡波糖治療基礎上採用高纖維膳食，可重建腸道菌群，改善糖脂代謝及胃腸激素和神經肽的分泌，具體機制可能與高纖維膳食選擇性富集SCFAs功能菌作為改善代謝的主要生態功能群，從而引發SCFAs的變化有關[3]。
除飲食干預外，長期有規律的鍛鍊也能為改善腸道菌群提供一定益處，包括減少腸道黴菌過度生長、改善腸道屏障功能、減少腸道滲漏性等[4]。
藥物干預
近年來，關於降糖藥物對腸道菌群的影響成為研究熱點，中國團隊研究取得重大進展。GUT研究顯示，
阿卡波糖100 mg tid治療T2DM患者3個月，可顯著改變腸道菌群，使乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌相對丰度顯著提高，而腐敗菌（如梭菌和擬桿菌）丰度下降（圖1）；且這種對腸道菌群的調節與主要臨床獲益密切相關[5]。研究還發現，阿卡波糖通過影響腸道菌群使血漿膽汁酸組成顯著改變，遊離膽汁酸升高，次級膽汁酸減少。多元相關分析顯示，阿卡波糖對血糖控制和其他代謝參數的改善與血漿膽汁酸成分的變化有關。
圖1. 阿卡波糖100 mg tid治療顯著改變腸道菌群組成
眾所周知，阿卡波糖可通過延緩碳水化合物的吸收來降低血糖，但當食物被延緩吸收後腸道里具體發生了什麼？越來越多的研究證實，阿卡波糖可通過多種機制來調節腸道菌群，除上述膽汁酸途徑外，SCFAs也可能是重要機制之一。研究發現，在高澱粉和高纖維飲食的背景下，阿卡波糖可導致糞便中SCFAs尤其是丁酸鹽含量增加[6]。而丁酸鹽與胰島素反應相關，對維持糖代謝穩態具有保護作用。
除T2DM患者外，阿卡波糖也可為糖尿病前期患者帶來改善腸道菌群的獲益。研究發現，糖尿病前期患者應用阿卡波糖後腸道菌群特性有轉向正常的趨勢，與健康狀態相關的菌群丰度及數量都有所增加[7]。
三、總結
關於腸道菌群與T2DM之間關係的研究越來越深入。目前證據顯示，次級膽汁酸分泌增加和SCFAs改變可能是腸道菌群影響糖代謝的兩個重要機制。飲食、運動和藥物等多種方式干預均可改善腸道菌群。阿卡波糖的多重臨床獲益包括降糖、減重、改善胰島素抵抗、節約胰島素分泌等，與其對腸道菌群的調節改善密切相關，而這可能是通過改變膽汁酸構成和增加有益短鏈脂肪酸來實現的。
隨著腸道菌群的神秘面紗一點一點被揭開，以其為支點，撬動糖尿病治療的日子變得越來越可期。讓我們拭目以待！
參考文獻：
1. Martin AM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2019; 116(40): 19802-19804.
2. Sanna S, et al. Nat Genet. 2019; 51(4): 600-605.
3. Zhao L, et al. Science. 2018; 359(6380): 1151-1156.
4. Pasini E, et al. Minerva Med. 2019; 110(1): 3-11.
5. Gu Y, et al. Nat Commun. 2017; 8(1): 1785.
6. Baxter NT, et al. mSphere. 2019; 4(1): e00528-18.
7. Zhang X, et al. Presented at ADA meeting 2018.
（來源：《國際糖尿病》編輯部）
