朱軍 教授
主任醫師 / 博士生導師
主要專注於惡性淋巴瘤診斷治療
北京大學腫瘤醫院黨委書記/大內科主任、淋巴瘤科主任
中國臨床腫瘤學(CSCO)常務理事
中國抗淋巴瘤聯盟主任委員
中國抗癌協會腫瘤靶向專業委會會副主任委員
中國老年學會老年腫瘤專業委員會常委
一篇2018年發表於《柳葉刀》的研究[1]對我國17個癌症登記處的患者數據進行分析後發現，在659732例不同類型的癌症患者中，淋巴瘤患者約佔2.56%。在2003-2005、2006-2008、2009-2011以及2012-2015這四個時間段，其5年生存率分別為32.6% 、32.9%、 33.8% 和 37.2%，歷經十幾年淋巴瘤患者的生存率並沒有得到明顯改善。領域專家一直致力於尋找提高淋巴瘤患者生存率的治療手段，目前已經發現單克隆抗體、小分子靶向藥物和免疫治療等新方法、新藥物的應用能夠改善淋巴瘤患者的近期療效和遠期生存，但復發難治侵襲性淋巴瘤患者的治療仍是一個亟待解決的難題。
ASCT顯著改善難治侵襲性淋巴瘤患者的預後
——“因事而制”
一項薈萃分析[2]發現自體造血幹細胞移植(ASCT)治療高危非霍奇金淋巴瘤(NHL)能顯著改善患者的預後。該研究納入15項隨機對照研究共2728例侵襲性NHL患者，患者淋巴瘤國際預後指數(IPI)均為高危及以上。結果顯示，相比接受常規化療的患者，接受高劑量化療聯合ASCT治療的患者總生存期(OS)和無事件生存期(EFS)顯著更優(圖1)。
圖1. ASCT顯著改善高危NHL患者的OS和EFS
還有不少設計良好的研究也都證實了ASCT治療淋巴瘤的優勢，基於這些研究結果，中國臨床腫瘤學會(CSCO)《淋巴瘤診療指南(2019版)》[3]將ASCT推薦用於下列情況的淋巴瘤患者(表1)：
表1 2019 CSCO淋巴瘤診療指南對ASCT適應證的建議
注：DLBCL,瀰漫大B細胞淋巴瘤; MCL,套細胞淋巴瘤,FL,濾泡性淋巴瘤;PTCL,外周T細胞淋巴瘤;IPI,國際預後指數
ASCT中造血幹細胞動員
——“一招不慎，滿盤皆輸”
ASCT在淋巴瘤治療中表現出色，但要注意的是，ASCT成功的關鍵在於成功的外周血幹細胞(PBSC)動員，一旦動員失敗將無法進行ASCT。為避免動員失敗，在臨床工作中應儘早識別動員不佳的患者，並對其進行搶先干預。識別方法可參考意大利骨髓移植工作組(GITMO)[4]列舉的“確證動員不佳”和“預計動員不佳”的標準(圖2)。
圖2. 意大利骨髓移植工作組 (GITMO) 預測動員失敗因素
從上圖可以看出，採集前外周血(PB) CD34+細胞計數是預測動員成敗的重要指標。
2014年歐洲血液和骨髓移植學會(EBMT)[5]聲明指出：單採前測定PB CD34+細胞計數，以評估患者動員不佳風險，並考慮對存在風險的患者進行搶先干預以預防動員失敗。對於PB CD34+細胞計數為10-20μL的患者，建議根據患者疾病特徵以及治療史決定是否採取干預措施；對於PB CD34+細胞計數＜10μL的患者，建議直接進行新一代幹細胞動員劑普樂沙福搶先干預(圖3)。
PB CD34+細胞計數
圖3. EBMT聲明：基於PB CD34+細胞計數的搶先干預
關於啟動搶先干預PB CD34+的閾值，目前對PB CD34+<10、15、20/μl都有探索[6]，很多醫療中心已制定了適用於本地臨床實踐的基於PB CD34+水平的干預流程。美國梅奧中心[7]已通過臨床實踐證實基於PB CD34+細胞計數監測搶先應用普樂沙福預防動員失敗的有效性。該中心目前採用的動員策略如下(圖4)：
圖4 美國梅奧中心普樂沙福搶先應用策略流程圖
從動員流程圖中可以看到，該研究針對以下3種情況進行普樂沙福干預：
◎ 單次移植，PB CD34+細胞計數＜10/μL
◎ 多次移植，PB CD34+細胞計數＜20/μL
◎ 第1天採集量＜1.5×106CD34+細胞/kg或第2天＜0.5×106CD34+細胞/kg
從動員結果(表2)來看，基線隊列(FDA批准普樂沙福之前)動員失敗率為19%，14%的患者需要二次動員，而2010-2014年的患者經普樂沙福搶先干預後動員失敗率降至1%，普樂沙福大大提高了動員效率，減少了動員失敗和二次動員風險。
表2 普樂沙福搶先應用結果
鑑於監測PB CD 34+細胞對提高動員成功率有重要指導意義，ASBMT[8]對PB CD34+的監測時機提出瞭如下建議：
◎ 接受G-CSF單藥的患者：應用G-CSF的第4天開始
◎ 接受G-CSF+化療的患者：一般在化療後8-10天或WBC> 1000/μL開始
◎ 接受G-CSF+普樂沙福的患者：給藥前和給藥後的早晨(G-CSF治療的第4天和第5天)
未來可期
ASCT是淋巴瘤的主要治療手段之一，為進一步提高傳統ASCT的整體療效，國內外專家也在積極嘗試ASCT聯合新型靶向藥物PD-1單克隆抗體或CAR-T細胞療法。
此外，由於ASCT在診斷、治療、隨訪方面都是相對完整和獨立的治療體系及系統治療工程，加之移植適應證和供體可獲得性存在區域差異，故對造血幹細胞移植數據進行收集和分析意義重大。我國已建立中國血液和骨髓移植登記組(CBMTRG)以反映中國造血幹細胞移植的現狀，從而輔助臨床決策和研究探索，但仍需加強對中國造血幹細胞移植患者開展登記和隨訪。
參考文獻
1. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 555-567.
2. Greb A, Bohlius J, Trelle S, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma - results of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev. 338-346.
3. 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會,中國臨床腫瘤學會(CSCO)淋巴瘤診療指南2019版.
4. Olivieri A, Marchetti M, Lemoli R, et al. Proposed definition of 'poor mobilizer' in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo. Bone Marrow Transplant. 342-351.
5. Mohty M, Hübel K, Kröger N, et al. Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 865-872.
6. Douglas KW, Gilleece M, Hayden P, et al. UK consensus statement on the use of plerixafor to facilitate autologous peripheral blood stem cell collection to support high-dose chemoradiotherapy for patients with malignancy. 46-59.
7. Micallef IN, Sinha S, Gastineau DA, et al. Cost-effectiveness analysis of a risk-adapted algorithm of plerixafor use for autologous peripheral blood stem cell mobilization. Biol Blood Marrow Transplant. 87-93.
8. Duong HK, Savani BN, Copelan E, et al. Peripheral blood progenitor cell mobilization for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 1262-1273.
