本文作者：邱立新医生
近年来肺癌的靶向治疗取得了很大的进展，除了常见的EGFR、ALK驱动基因被发现，可以使用有效的靶向治疗药物。 其他驱动基因陆续被发现，如 MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2 过表达、FGFR 通路异常等。 针对新靶点设计的药物层出不穷。 但是患者在接受靶向治疗一段时间后往往会不可避免地出现靶向 药耐药的问题。
今天邱医生对肺癌靶向药物治疗中的靶点和耐药特点做一介绍。
1、EGFR 突变
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。
EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥希替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。对于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕见突变的患者，二代靶向药阿法替尼疗效更优。
2、ALK 基因融合
ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，且不同于EGFR的是， ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异 。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。
ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但有相关研究证实，这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存，>4年，ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。
ALK激酶抑制剂分为一、二、三代，主要有以下几种：
一代：克唑替尼;
二代： ①色瑞替尼（又称：塞瑞替尼）；②阿来替尼（又称艾乐替尼、阿雷替尼）； ③布加替尼（AP26113）；
三代：劳拉替尼（PF-3922）
3、MET 基因异常
MET14 外显子跳跃突变多发生于 NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤样癌更多见， 在肺腺癌中的发生率约为 3%~4%。研 究 发 现 MET14 外 显 子 突 变 与 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突变互斥。
MET-TKl 分为Ⅰ型和Ⅱ型。 Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼，Ⅱ型 TKI 包括卡博替尼 、Foretinib、Merestinib 等 。
2016 年美国临床 肿瘤学会 （ASCO） 大会报道了克唑替尼和 Capmatinib 在治疗 MET 14 跳跃突变肺癌患者的疗效，两 者总体有效率 （overall response rate，ORR） 分别为 44%、31%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为 100%、81%，显示良好的靶向治疗疗效。
陆舜教授在 2019 年美国癌症研究协会 （American association for cancer research，AACR） 大会上报道了 国产 TKI 沃利替尼治疗 MET 14 跳跃缺失突变的晚期 NSCLC 初步结果，ORR 为 54.8%，DCR 达 93.5%。
然而与 EGFR 通路、ALK 通路一样， 接受靶向治疗的患者都会不可避免地出现疾病进展。 Klempner 等报道了1例 MET 14 突变的晚期 NSCLC 患者， 在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出现进展，换用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出现肿瘤缩小，脑转移灶消失。
以上研究提示，对Ⅰ型 TKI 耐药的 MET 外显子 14 突变的患者可能对Ⅱ型 TKI 敏感，Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐药。
4、Her-2 基因突变
Her-2 突变在 NSCLC 中发生率约 2%~4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见，Her-2 20 外显子的插入突变为主要突变类型在临床中，
曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 Her-2 突 变 NSCLC 疗效欠佳，2018 年 NCCN 指南取消了治疗推荐。
2019 年 NCCN 指南推荐T-DM1 用于治疗 Her-2 突变型 NSCLC。 2019ASCO 报道吡咯替 尼的 ORR 为 31.7%， 中位持续缓解时间为 7 个月， 中位 PFS 为 6.8 个月，且不良反应可控，初步验证了吡咯替尼作为单药治疗 Her-2 20 外显子突变 NSCLC 患者的疗效与安全性。
一项波奇替尼治疗 Her-2 外 2显子 20 突变 NSCLC 的Ⅱ期临床研究结果显示，12 例患者 8 周时 ORR 和 DCR 分别为 50%和 83%，波奇替尼成为有效靶向 Her-2 的有潜力药物。
5、RET 基因突变
NSCLC 中，RET 融合突变率约 1%~2%，其中以KIF5B-RET 融合突变最为常见，其他融合突变包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合。2019ASCO 大会报道了RET抑制剂BLU-667 初步研究结果。
BLU-667 是一种选择性 RET 抑制剂， 用于靶向 RET 突变以及最常见的RET 融合。 在可评估疗效的48例患者中 ，ORR 为 58% ，DCR 达96%，相较于多靶点抑制剂显示出更好的疗效；并且脑转移患者也可以获益，出现脑转移灶缩小。 同样， 另一种选择性 RET抑制剂 LOXO-292 在Ⅰ期临床研究中也表现出较好的疗效。
6、KRAS 突变
在西方人群中 KRAS 突变率达 20%~25%，在亚 洲人群这一发生率也达 10%~15%。 2019ASCO 大 会公布了AMG510治疗KRAS G12C 突变阳性实体瘤患者的结果，AMG510 可抑制携带 G12C 突变的 KRAS蛋白的活性， 从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 达 50%，而 DCR 达 100%，并且治疗相关不良反应大多是 1~2 级。 这为无药可用的 KRAS突变 NSCLC患者带来了福音。
目前在尝试新的方案以抑制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。
7、BRAF 突变
BRAF 基 因 突 变 在 NSCLC 中 发 生 率 为 2% ~ 4%，其中 V600E 突变最为常见，大约50%。2017 年 6 月 22 日 FDA 批准了达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者。
目前 BRAF V600E 突变的进展期 NSCLC 患者可选靶向药物有维罗非尼、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼，其中达拉非尼+曲美替尼联合用药疗效最好，ORR 超过 60%。 BRAF抑制剂可激活下游 MEK-ERK 通 路 ， 因此BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可双重抑制MAPK通路，从而改善疗效。
BRAF 抑制剂在 NSCLC 中的 耐药机制研究较少 。 Rudin 等研究表明 ，1 例 BRAF-V600E 突变的晚期 NSCLC 患者在应用达拉非尼8个月后出现疾病进展， 再次活检发现新的KRAS 突变，提示 KRAS 突变可能与BRAF 抑制剂获得性耐药相关。
Lin L 等报道 BRAF 抑制剂获得性耐药的机制可分为两 类 ： 一 类是全长BRAF (V600E)的缺失，维持 MAPK 途径从而发生耐药；另一类是通过 BRAF 依赖的c-Jun信号激活EGFR 信号，EGFR 活化不仅促进 MAPK 途径信号传导，还可促进 AKT 途径信号通路的激活，从而发生耐药。可见，BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂或 EGFR 抑制剂是克服耐药的途径之一。
8、NTRK 融合
NTRK 融合突变在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等。 拉罗替尼是一种针对 NTRK 融合的广谱 TRK抑制剂， 对不同年龄和不同种类肿瘤均起到抑制肿瘤生长的作用。
拉罗替尼治疗 55 例 NTRK 融合阳性患者的研究结果， 总体应答率可达 75%。
恩曲替尼在治疗 NTRK 融合晚期肿瘤中也取得了较好的疗效。AACR 报道了恩曲替尼治疗 10 例 NTRK 融合的晚期非小细胞肺癌患者的数据，总体缓解率为70%，PFS可达12 个月，OS 可达20个月。
虽然 TRK 抑制剂取得了良好的临床疗效， 但是耐药成为不可避免的问题。 2019AACR报道了新一代 TRK 抑制剂LOXO- 195治疗拉罗替尼、 恩曲替尼耐药后实体瘤患者的疗效，总体缓解率为34%(10/29)，提示 LOXO-195 可对抗一代 TRK 抑制剂耐药。
9、TROP2 过表达
TROP2 在非小细胞肺癌等上皮癌中高度表达 ， 且与较短的生存期相 关 。 因 此针对TROP2 为靶点的研究开始展开。 DS-1062a 是一种抗 体药物偶联物，在治疗 TROP2 过表达的临床试验中取得了较好的结果。
2019 ASCO 报道了 DS-1062a 治疗耐药难治的非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验结果，客观缓释率（ORR）为 40%，疾病控制率（DCR）为 80%， 且不良反应可耐受。
10、FGFR 通路异常
成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体 (fibroblast growth factor receptor，FGFR） 通 路 异 常 多 见 于 肺 鳞 癌，以FGFR扩增多见。 FGFR 抑制剂 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治疗 FGFR 通路异常 NSCLC 中取得 了一定的进展。
【邱立新医生 专业擅长】
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
从事胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肝癌的精准治疗研究，擅长靶向治疗、免疫治疗、化疗等综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。
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