來源： BioWorld
細胞自噬（Autophagy），字面意思就是就是“吃掉自己”。細胞自噬是真核生物中進化保守的對細胞內物質進行週轉的重要過程。該過程中一些損壞的蛋白或細胞器被雙層膜結構的自噬小泡包裹後，送入溶酶體(動物）或液泡（酵母和植物）中進行降解並得以循環利用。2016年，日本科學家大隅良典也因為“在細胞自噬機制方面的發現”榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。
胰腺癌，是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，胰腺癌最常見的類型為胰腺導管腺癌（PDAC）。超過80％的胰腺癌患者在診斷時即為晚期，且五年生存率更是低至為6〜8％，是預後最差的惡性腫瘤之一，因此胰腺癌也被稱為“癌中之王”。
近年來，基於免疫檢查點阻斷的癌症免疫療法徹底改變了癌症治療格局，2018年，美國科學家
James P Allison、日本科學家本庶佑，因免疫檢查點療法榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。然而，免疫逃逸是目前癌症治療面臨的主要障礙。免疫逃逸的常見機制包括由主要組織相容性複合物I類（MHC-1）的突變或雜合性喪失引起的抗原呈遞受損，這與免疫檢查點封鎖（ICB）治療的耐藥性有關。
胰腺導管腺癌（PDAC）對包括免疫檢查點阻斷療法在內的大多數治療有抵抗力，儘管MHC-1表達下調，但很少發現引起MHC-1缺失的突變。
4月22日，紐約大學醫學院、加州大學舊金山分校、哈佛大學醫學院、冷泉港實驗室、劍橋大學等頂尖科研機構合作，在
Nature 發表了題為：Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I 的最新研究論文。該研究發現，自噬通過降解主要組織相容性複合物I類（MHC-1）促進胰腺癌的免疫逃逸。並進一步表明，自噬抑制與雙重免疫檢查阻斷療法相結合，可作為胰腺癌治療的新策略。
在這項研究中，研究團隊發現，在胰腺導管腺癌（PDAC）細胞中，MHC-1分子通過涉及自噬貨物受體NBR1的自噬依賴性機制，被溶酶體選擇性靶向並降解。
胰腺導管腺癌 （PDAC）細胞MHC-1的表達顯著降低，且主要定位在自噬體和溶酶體中。
抑制自噬能夠顯著恢復胰腺導管腺癌（PDAC）細胞表面的MHC-1表達水平，並改善抗原呈遞，增強了抗腫瘤T細胞反應，並抑制了胰腺癌小鼠模型的腫瘤生長。
此外，通過消耗CD8＋T細胞或敲低MHC-1的細胞表面表達，能夠逆轉自噬抑制帶來的抗腫瘤作用。
進一步地，在基因層面上抑制自噬，或使用氯喹抑制自噬，再與雙重免疫檢查阻斷療法（抗PD-1和抗CTLA-4）聯用，能夠顯著增強抗腫瘤免疫反應。
總的來說，這項研究發現，自噬和溶酶體通過選擇性靶向降解MHC-1來增強腫瘤免疫逃逸。併為將自噬抑制與雙重免疫檢查阻斷療法相結合作為胰腺癌治療新策略提供了理論依據。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2229-5
