SARS-CoV-2和SARS-CoV具有79.6％的序列同一性，利用相同的受体ACE2并引起类似的急性呼吸综合征。
因此，在开发SARS-CoV-2疫苗时，应参考对SARS-CoV免疫应答研究的重要见解。至关重要的是，尽管通常认为抗体滴度与保护性有关，但根据报道，SARS患者的高抗体滴度和早期血清转化与疾病严重程度相关。抗体反应的质量和数量决定了结果。高亲和力抗体可通过识别特定的病毒表位来引发中和作用（图1a）。中和抗体能够在体外阻断病毒进入、融合或释放。在体内，中和抗体可以在没有其他介体的情况下发挥作用，尽管中和流感病毒需要Fc区。能够识别出SARS-CoV病毒刺突蛋白的受体结合域的中和抗体可以阻断宿主细胞的ACE2受体与病毒的结合。靶向HR2结构域的中和抗体可以阻断刺突蛋白介导的病毒融合。此外，中和抗体可以与其他免疫成分相互作用，包括补体、吞噬细胞和自然杀伤细胞，辅助清除病原体，吞噬细胞还可以增强抗体介导的SARS-CoV清除。但是，在极少数情况下，病原体特异性抗体会加重病理进程，导致“抗体依赖性增强”（ADE）现象。
靶向病毒刺突蛋白的中和抗体可阻止病毒与受体ACE2结合
尽管抗体通常有保护作用，是有益的，但登革热病毒和其他病毒的ADE现象早有报道。在SARS-CoV感染中，通过与不同免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞和B细胞）表面表达的Fc受体（FcR）结合而介导ADE现象。SARS-CoV特异性抗体可能会促进病毒进入表达FcR的细胞（图1b）。该过程会是否表达ACE2、内体pH和蛋白酶，表明ACE2和FcR介导病毒进入细胞的途径是不同的。没有证据表明ADE会促进SARS-CoV在受感染宿主中的传播。
中和抗体引起的ADE现象
实际上，通过ADE效应感染巨噬细胞，病毒不能有效地复制和脱落。相反，病毒-抗体免疫复合物的内化可以通过FcRs激活髓样细胞促进炎症和组织损伤。通过该途径进入细胞的病毒会与Toll样受体（TLR3、TLR7和TLR8）结合（图1c）。通过ADE感染SARS-CoV的巨噬细胞中TNF和IL-6水平升高。在感染SARS-CoV的小鼠中，ADE与抗炎细胞因子IL-10和TGFβ的水平降低，促炎趋化因子CCL2和CCL3的水平升高。此外，编码SARS-CoV全长刺突蛋白的改良牛痘安卡拉疫苗免疫非人类灵长类动物会促进肺泡巨噬细胞活化，导致急性肺损伤。
非中和性抗体引起的ADE现象
抗体的保护作用与致病作用
多种因素决定了抗体是中和病毒并保护宿主，还是引起ADE和急性炎症，包括抗体的特异性、浓度、亲和力和同种型。编码SARS-CoV 刺突蛋白和核衣壳蛋白的病毒载体疫苗在免疫小鼠中会诱发抗刺突蛋白和抗核衣壳蛋白的IgG抗体。但是，再次注射疫苗后，经核衣壳蛋白免疫的小鼠促炎细胞因子分泌显著上调，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞肺浸润增加以，及更严重的肺部病理。
类似地，针对S蛋白上不同表位的抗体诱导病毒中和或ADE的潜力有所不同。例如，对刺突蛋白的RBD结构域或HR2结构域有反应的抗体在非人灵长类动物中能诱导较好的保护性抗体反应，而对刺突蛋白其他表位具有特异性的抗体会诱导ADE效应。
体外数据表明，对于表达FcR的细胞，当抗体以低浓度存在时会发生ADE现象，但在高浓度时会衰减。同时，抗体浓度增加能阻止病毒进入宿主细胞来促进SARS-CoV病毒中和。而对于其他病毒，能够阻断受体结合的高亲和性抗体往往不会诱导ADE。
在中和抗体的“多次打击”模型中，病毒阻断作用与包被病毒粒子的抗体数量相关，而病毒粒子的数量则受抗体浓度和亲和力的共同影响。对西尼罗病毒（WNV）的包膜蛋白有较高亲和力的单克隆抗体在致死剂量的病毒攻击下，对小鼠中有更好的保护作用。对于给定浓度的抗体和特定的靶点，病毒粒子上的抗体结合的化学计量取决于抗体和抗原之间相互作用的强度。当化学计量低于中和阈值时，可能会诱导ADE。因此，较高亲和力的抗体可以在较低浓度下达到该阈值并发挥更好的保护作用。
抗体同种型控制其效应功能。普遍认为IgM抗体更具促炎性，因为它可以有效激活补体。IgG亚类通过不同的FcR参与调节免疫反应。大多数FcγRs通过ITAM发出信号，但FcγRIIb的胞质尾端的ITIM介导抗炎反应。FcγRIIa和FcγRIIb的异位表达，而不是FcγRI或FcγRIIIa的异位表达，会诱导SARS-CoV感染的ADE。FcγRIIa的等位基因多态性与SARS病理相关，与仅能和IgG2结合的FcγRIIa的个体相比，与IgG1和IgG2都能结合的FcγRIIa的个体更容易患上严重疾病。
警惕抗体引发的ADE
疫苗研发
确定哪些疫苗和佐剂可以诱发针对SARS-CoV-2的保护性抗体反应至关重要。先前的研究表明，用灭活的全长SARS-CoV病毒免疫小鼠，用改良牛痘安卡拉病毒编码的刺突蛋白免疫恒河猴，或者用编码全长刺突蛋白的DNA疫苗免疫小鼠，在某种程度上可以诱导ADE或嗜酸性粒细胞介导的免疫病理，这可能是因为抗体的质量和数量都很低。
另外，我们需要考虑疫苗在老年人中是否安全有效。例如，双重灭活的SARS-CoV疫苗并不能在老龄小鼠中诱导中和抗体反应。此外，尽管明矾佐剂双重灭活的SARS-CoV疫苗在老龄小鼠中诱发更高的抗体滴度，但它偏向IgG1亚类而不是IgG2，这与TH2型免疫反应有关，但会导致嗜酸性粒细胞增多和肺病理。相比之下，对小鼠的研究表明，针对刺突蛋白RBD结构域特定表位的亚单位或多肽疫苗可赋予保护性抗体应答。此外，SARS-CoV减毒活疫苗可诱导老龄小鼠产生保护性免疫应答。
疫苗接种方式可能也会影响疫苗效力。与肌肉注射相比，SARS-CoV RBD的重组腺相关病毒疫苗经鼻给药可以显著提高肺粘膜IgA的滴度，并减轻SARS-CoV攻击后的肺部病理。
随着世界各地的研究人员和研究所共同加速SARS-CoV-2疫苗的开发，目前已有多种候选疫苗（包括核酸疫苗、病毒载体疫苗和亚单位疫苗）在临床前和临床试验阶段有。近期在COVID-19患者中的抗体反应研究表明，在出现症状后的所有时间点，抗病毒核衣壳蛋白的IgM和IgG滴度都较高，但疾病预后较差。此外，较高的抗刺突蛋白和抗核衣壳蛋白的 IgG和IgM滴度与较差的临床结果和较高的年龄相关，表明抗体在某些患者中可能有有害作用。但是，恢复的COVID-19轻度患者中有70％可以检测到中和抗体，这些抗体会持续存在。因此，通过研究与疾病恢复而非恶化相关的抗体特征将为疫苗研究中的抗体类型提供有价值的信息。
疫苗分类
总之，在SARS-CoV-2候选疫苗的安全性评估中应该充分考虑ADE。除了疫苗外，单克隆抗体也可以用来对抗这种病毒。与疫苗诱导的抗体不同，单克隆抗体可以在分子层面进行精确的工程改造。安全有效的中和抗体可以大规模生产，并在未来几个月内交付给世界各地的人们。
参考资料：Iwasaki, A., Yang, Y. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19. Nat Rev Immunol (2020).
