近年来，以细胞程序性死亡受体1和细胞程序性死亡-配体1抗体为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)在晚期胃癌治疗中疗效突出，对特定患者可显示极好的肿瘤退缩和长期疾病控制，在肺癌等的辅助和新辅助治疗中也显示出良好的疗效和安全性。但ICIs在胃癌围术期治疗中的应用是否合理可行，目前尚未明了。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科张小田教授提出，因为目前对免疫治疗中的非常规应答模式的处理经验相对较少，在人工智能和大数据时代，我们可以借助“集智行为”快速积累数据，指导临床决策。
我国约80%胃癌患者确诊时已为进展期，即使行根治性手术也常复发转移，其病死率居恶性肿瘤第3位。提高局部进展期胃癌患者的手术根治性和远期生存率是改善胃癌患者预后的关键。2013年以来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在多种实体肿瘤中疗效突出，在肿瘤治疗应用中成为关注的热点。
不同于针对肿瘤细胞的传统治疗方式，ICIs针对机体免疫系统，旨在恢复并促进效应T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能，系统性增强全身抗肿瘤免疫反应。目前对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)、细胞程序性死亡受体1(programmed death-1，PD-1)、细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)免疫检查点通路的研究较为深入，其中PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab治疗晚期胃癌分别获得日本厚生劳动省和美国食品与药品管理局(FDA)的批准。
1 . 2019 年 CSCO 胃癌诊疗指南中，PD-1 单抗用于转移性胃癌的三线治疗，由 III 级推荐提升为 II 级推荐。
在晚期胃癌的免疫治疗中，目前比较确定的获益人群是接受三线治疗的患者。将免疫治疗从Ⅲ级推荐变成Ⅱ级推荐的主要依据是两项重要临床研究结果的发表，即ATTRACTION 2 和 KEYNOTE 059 研究。
1.1 ATTRACTION 2 研究旨在评估纳武利尤单抗对不可切除、经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管交界处癌）的疗效及安全性，要求患者既往至少接受过两种以上化疗方案治疗，以 2:1 的方式随机分配到纳武利尤单抗或安慰剂治疗，主要研究终点为总生存（OS）。
2 年随访结果显示，纳武利尤单抗对比安慰剂可以显著延长 OS，中位 OS 分别为 5.26 个月 vs 4.14 个月；24 个月 OS 率分别为 10.6% 和 3.2%。
研究结果表明，Nivolumab 较安慰剂显著提高 ORR，并且显著延长总生存期。无论 PD-L1 阳性还是阴性的患者，均可从 Nivolumab 的治疗中获益。
基于该研究结果，日本、韩国、中国台湾、新加坡、瑞士批准 Nivolumab 用于三线以上晚期胃癌。
1.2 KEYNOTE-059 研究是一项在欧美人群中开展的 II 期单臂研究，队列 1 入组了 259 例二线及以上治疗耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，采用 Pembrolizumab 单药治疗，主要终点为 ORR。
研究表明，在接受过二线及以上治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，Pembrolizumab 的疗效和安全性良好。PD-L1 阳性患者中缓解率更高。
基于该研究结果，美国 FDA 批准 Pembrolizumab 用于三线以上 PD-L1 阳性的晚期胃癌治疗的适应证。
2 ICIs在进展期胃癌治疗中的进展
2.1 进展期胃癌应用ICIs的适应证
ATTRACTION-02和KEYNOTE-059两项前瞻性研究结果显示：nivolumab和pembrolizumab适应证为PD-L1表达率≥1%，不限人群的三线治疗，其PD-1抗体的客观有效率分别为12%和16%，中位无进展生存时间分别为1.6个月和2.0个月，中位总体生存时间分别为5.3个月和5.5个月[5-6]。此外，FDA批准pembrolizumab可用于微卫星高度不稳定性(microsatellite instability-high，MSI-H)或错配修复缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)的所有实体肿瘤二线治疗。
2.2 进展期胃癌ICIs治疗的探索
nivolumab和pembrolizumab已成为标准治疗方案治疗失败进展期胃癌患者的重要选择。患者可获得明显肿瘤退缩及长期疾病控制，但两种药物单药有效率仅12%～16%。因此，为提高总体疗效，精准筛选患者成为首要策略。
2018年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐行PD-1抗体治疗的胃癌患者均行MSI-H/dMMR检测。KEYNOTE-059研究结果显示：MSI-H和非MSI-H患者的客观有效率分别为57.1%和9.0%，疾病控制率分别为71.4%和22.2%。KEYNOTE-061研究结果显示：对一线治疗失败的PD-L1阳性进展期胃癌患者，pembrolizumab与紫杉醇比较，虽总体生存时间未显示获益，但在MSI-H患者中，两者客观有效率分别为46.7%和16.7%。
EB病毒阳性胃癌患者也被认为是ICIs治疗有效人群，癌症基因组图谱(the cancer genome atlas，TCGA)数据库中EB病毒阳性胃癌患者约15%。Kim等一项研究结果显示：61例行PD-1抗体治疗患者中6例EB病毒阳性患者客观有效率为100%，28例PD-L1阳性患者客观有效率为50%，27例PD-L1阴性患者客观有效率为0。
NCCN指南推荐采用联合阳性评分法［combined positive score，CPS(CPS=PD-L1阳性肿瘤细胞+巨噬细胞+淋巴细胞)/活性肿瘤细胞*100%］预测PD-L1表达与ICIs疗效相关性，但其结果仍存在争议。KEYNOTE-012研究结果显示：采用pembrolizumab单药治疗进展期胃癌，PD-L1阳性患者客观有效率和总体生存时间均优于PD-L1阴性患者。但后续CHECKMATE-032研究结果显示：各亚组均未显示PD-L1表达与疗效相关。KEYNOTE-061研究结果显示：PD-L1 CPS≥1分的胃癌患者(395例)二线治疗中，pembrolizumab与紫杉醇比较，其中位总体生存时间分别为9.1个月和8.3个月，中位无进展生存时间分别为1.5个月和4.1个月。进一步亚组分析结果显示：CPS≥10分患者采用pembrolizumab疗效优于紫杉醇，中位总体生存时间分别为10.4个月和8.0个月。其他ICIs疗效预测标志物还有肿瘤突变负荷等。
联合治疗也可提高进展期胃腺癌疗效。“双免疫联合”即PD-1抗体联合CTLA4抗体。CHECKMATE-032研究结果显示：nivolumab联合ipilimumab在二线治疗胃癌患者中客观有效率为24%，无进展生存时间为7.8个月，但不良反应亦较大，在后续研究中停用。KEYNOTE059和ATTRACTION-04研究结果显示：ICIs联合氟尿嘧啶类或铂类的客观有效率高达67%～71%，虽然3级或4级不良反应事件发生率较高，但尚可耐受。其他ICIs联合抗血管生成药物，人类表皮生长因子受体2过表达患者中联合曲妥珠单克隆抗体等疗效尚处于摸索阶段。
3 ICIs在胃癌围术期治疗中的进展
3.1 胃癌围术期治疗情况
胃癌术前新辅助治疗针对临床Ⅱ期或Ⅲ期，可手术切除患者，其治疗“短平快”，常需2～4个周期，3个月内完成，可提供术前疗效用于指导术后治疗。胃癌术前转化治疗针对不可切除的局部进展期(如临床Ⅳa期)患者及部分单一远处转移的临床Ⅳ期患者，根据疗效尝试根治性手术，对疗效、安全性及患者机体状况要求均较高。
Ⅱ、Ⅲ或Ⅳa期胃癌术前治疗可借鉴晚期胃癌的治疗，但两者肿瘤负荷、肿瘤分期、生物学行为、免疫抑制状态及肿瘤微环境均不同，因此，治疗也不完全一致。如无远处转移与远处转移结直肠癌患者比较，CD3+CD8+T细胞浸润比率分别为50%和15%。因此，尽早应用ICIs疗效可能更佳。
胃癌术后辅助治疗目标为减少肿瘤复发转移，改善患者远期生存。ACTSGC、CLASSIC研究已奠定D2根治术后辅助治疗的规范。但不同于术前治疗，术后辅助治疗短期内无法评价疗效，根据不同患者选择精准治疗更为困难。术后如考虑行ICIs治疗，首先需保证患者营养状态，基本的体液和细胞免疫功能；其次需根据不同分型，如TCGA或亚洲癌症研究组织分型中MSI型、EB病毒感染型、上皮间充质转化型及基因组稳定型等在基因突变负荷、新抗原负荷、淋巴细胞浸润和PD-L1表达等方面存在巨大差异，应区别对待。
3.2 胃癌围术期ICIs治疗情况
一项比较单纯手术与接受新辅助化疗的MAGIC研究结果显示：单纯手术组中，MSI-H/MMRD比非MSI-H/MMRD患者预后更佳；但接受新辅助化疗患者中，MSI-H/MMRD与非MSI-H/MMRD患者的中位生存时间分别为9.6个月和19.5个月(P=0.03)，MSI-H/MMRD患者不能从围术期化疗中获益。一项比较单纯手术与D2根治术后行辅助化疗的CLASSIC研究结果显示：MSI-H比微卫星稳定(microsatellite-stable，MSS)患者预后更佳；肿瘤基质表达sPD-L1阳性与sPD-L1阴性比较，预后更佳。在MSI-H组或sPDL1阳性组中，术后辅助化疗并不能改善生存。胃癌患者中MSI患者约7%，预后较好，化疗不能改善远期生存，未来单纯手术和ICIs治疗或成为围术期主要治疗手段。
胃癌患者如伴有EB病毒感染、PD-L1表达或高肿瘤突变负荷等，围术期可尝试ICIs治疗。但PD-L1表达的疗效预测界值、胃癌高肿瘤突变负荷的定义等需进一步明确。临床上>50%胃癌患者不具备上述特点，单独应用ICIs疗效有限，安全、有效的联合治疗是探索的方向。化疗既是最常用的联合策略，也是胃癌围术期治疗的基本手段。但化疗本身对肿瘤免疫微环境的影响也十分复杂，如在部分肺癌、乳腺癌患者中，新辅助化疗后肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达增加。在晚期食管鳞癌和胃腺癌患者中，亦可看到组织或外周血外泌体PD-L1表达上调。因此，ICIs用于胃癌围术期治疗的顺序及节点十分重要。有肿瘤负荷患者的术前治疗与根治术后无肿瘤负荷患者的治疗也存在差别，还需进一步研究探索。
3.3 胃癌围术期ICIs治疗的安全性和可行性
ICIs治疗的本质是解除免疫抑制，恢复T细胞正常杀伤功能。良好的营养状态是保证基本免疫功能的前提。胃癌围术期ICIs治疗除了常见免疫相关不良反应，还需重点关注空腔脏器的特殊并发症如出血、梗阻和穿孔，围术期并发症如切口愈合、术中出血等，ICIs不同于传统放化疗后的疾病超进展现象。采用单药ICIs治疗，常见1～2级免疫相关不良反应，一般控制良好，但与化疗联合应用后3或4级不良反应发生率可达76%，需慎重对待密切监测[5-7]。超进展现象是ICIs治疗后肿瘤迅速增长的现象，晚期肿瘤中发生率为3.9%～29.4%，一旦迅速进展，患者丧失手术机会。超进展现象鉴别诊断困难，因ICIs治疗后存在肿瘤假进展现象，即肿瘤增大后继续治疗反而退缩，在各类肿瘤中发生率为0.6%～15.8%。准确鉴别并预测肿瘤超进展现象是目前ICIs治疗的难点，虽已有初步数据，如MDM2/4基因扩增，肿瘤超进展发生率升高，但仍需前瞻性研究进一步验证。综合患者症状、体征、肿瘤生长方式和影像学特点，早期并全面评估十分重要。
3.4 胃癌围术期ICIs的临床研究和治疗分析
非小细胞肺癌等实体肿瘤的部分Ⅱ期围术期研究结果显示良好的疗效和安全性。一项纳入1 211例行高危黑色素瘤根治术的Ⅲ期临床研究结果显示：采用ipilimumab和安慰剂辅助治疗3年后比较，两组中位无复发生存时间分别为26.1个月和17.1个月。在ICIs治疗组，3或4级不良反应事件主要为：胃肠道毒性(16%)、肝脏毒性(11%)、内分泌不良事件(8%)，另有药物相关不良致死事件(1%)[27]。这些研究为胃癌根治术后行辅助化疗提供经验。见表1～2。但目前对于筛选标准、ICIs术后应用时间、辅助治疗时间等需进一步明确。
上述研究均采用ICIs联合化疗，并未根据MSI型和PD-L1表达等筛选患者。对于术前治疗，MSI如分期早，可直接手术不需围术期治疗，如分期相对较晚或伴有单一远处转移，可考虑ICIs作为术前和(或)术后治疗的主要手段，是否需要联合化疗尚不明确；如果PD-L1表达，可考虑化疗联合ICIs；对于根治性术后患者，MSI型不需辅助化疗，是否需根据肿瘤分期行ICIs治疗尚不明确；MSS/PD-L1+可能需化疗联合ICIs，MSS/PDL1-以化疗为主。EB病毒型胃癌也可积极考虑行ICIs治疗，但仍需大样本研究进一步验证。如果合并HER2过表达，转化治疗可借鉴胃癌临床研究中抗HER2联合ICIs，但强调需在多学科团队协作基础上充分讨论，慎重考虑。
ICIs在胃癌治疗中积累了部分数据，如单药或联合治疗的有效率、起效时间、疾病控制时间、不良反应，但针对围术期应用ICIs的临床研究设计仍存在一些问题，如筛选标准、不同肿瘤微环境分型的治疗、术前最佳应用时间、术后持续时间、对照组的设定等，尚需进一步研究。
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综上，ICIs用于胃癌围术期治疗合理、安全，但仍处于探索阶段，临床研究的设计和临床实践上仍存在诸多难点。目前，尚需从肺癌、黑色素瘤等ICIs围术期治疗中借鉴围术期管理；从进展期胃腺癌的ICIs研究中借鉴经验来制订筛选标准、评估疗效、管理安全性及联合治疗。但PD-L1预测疗效的CPS评分，新辅助或转化治疗的术前治疗时间、辅助治疗时间、原发灶存在时的特殊不良事件、免疫相关不良反应管理、应用类固醇激素对原发灶及手术安全性的影响、患者机体免疫功能对ICIs疗效及安全性的影响等仍需大样本量研究进一步验证。免疫治疗可能彻底改变肿瘤治疗的格局，临床实践中，特别强调多学科共同评估及多部位、多时间点的积极活组织检查，以探索肿瘤微环境及免疫微环境的动态演变，同时借助大数据平台汇聚资源，通过人工智能开展组学研究提高治疗的精准性。随着研究不断深入，ICIs治疗也将开启胃癌围术期治疗的全新时代。
