9月19-21日，為期3天的2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議圓滿結束。由於疫情的原因，今年的會議改為線上舉辦。
在本次大會上，IMpassion130研究公佈了總生存數據和長期安全性數據。與白蛋白紫杉醇相比，接受阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯合白蛋白紫杉醇治療的患者中位總生存期（OS）提高了2.3個月（21.0個月 vs 18.7個月），死亡風險降低了13%；兩組的3年總生存率分別為28%和25%。此外，在PD-L1≥1%陽性患者中，兩組的中位OS分別為25.4個月和17.9個月，聯合組死亡風險顯著降低33%；兩組的3年總生存率分別為36%和22%。阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇的聯合方案有望取代一線化療的地位。
一、三陰乳腺癌，最後的一個“刺頭”
林黛玉扮演者陳曉旭香消玉殞，歌手姚貝娜含恨離世，著名網絡小說作家唐家三少的妻子隨風而逝，罪魁禍首均是三陰乳腺癌。
大約15%的乳腺癌是三陰性乳腺癌，即所謂雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）三個指標均為陰性的乳腺癌。這部分患者易轉移，易復發，治療手段以化療為主，整體生存率差，成為乳腺癌治療的難點。
圖1 三陰乳腺癌是三種蛋白指標都為陰性表達的
如上圖所示，三陰乳腺癌由於三種激素受體都為陰性，因此缺乏好的治療手段。預後較差，中位總體生存期約18個月或更短。
科學家探索的步伐從來沒有停止，近年來，以PD-1/PD-L1為代表的免疫治療廣泛應用於各大癌種，取得了令人驚豔的療效，大大延長了患者的生存時間和生存質量。幸運的是，三陰乳腺癌也從一款免疫藥物中取得收益，這就是大名鼎鼎的阿替利珠單抗。
二、改善無進展生存時間，獲批上市
IMpassion130研究是一項大樣本、多中心的國際隨機雙盲III期研究，主要針對未治療過的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌，在白蛋白結合型紫杉醇的基礎上，加入PD-L1藥物阿替利珠單抗是否有更好的治療效果。
圖2 在意向治療人群（ITT）和PD-L1陽性人群中的無疾病進展生存（PFS）
如上圖所示，研究結果表明，與單藥化療組相比，無論在意向治療人群還是在PD-L1陽性人群，阿替利珠單抗聯合治療組的PFS均有顯著改善。
在意向治療人群中，無進展生存時間PFS從5.5個月增加到7.2個月（HR=0.8），在PD-L1陽性人群中，從5.0個月增加到7.5個月（HR=0.62），均具有顯著統計學差異。
這意味著相比單純化療，接受免疫聯合化療的患者疾病控制不進展時間增加了1.7個月，更突出的是PD-L1陽性人群，這個數值增加到2.5個月。從生存曲線看出，聯合治療降低了患者的死亡風險，為患者帶來了更大的希望。
憑藉2018年發表於頂級醫學期刊“新英格蘭雜誌”的IMpassion130研究的優異療效數據，阿替利珠單抗被FDA加速批准與白蛋白紫杉醇聯合應用於治療PD-L1陽性的晚期三陰乳腺癌患者，成為第一款獲批乳腺癌的免疫治療藥物。
三、實錘，PD-L1陽性患者OS改善7.5個月
一款藥物最終的療效要體現在總生存期上，為此阿替利珠單抗聯合化療對三陰乳腺癌的總生存期改善一直備受矚目。儘管首次中期分析發現明顯的OS延長， 直到2020年ESMO會議上，Impassion130的總生存期OS數據才最終披露。
圖3 阿替利珠單抗聯合化療改善三陰乳腺癌患者總生存期
如上圖所示，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇的中位總生存期為21個月，安慰劑聯合化療的中位總生存期是18.7個月，差異不是很明顯。但是如果將PD-L1陽性表達的患者單獨拿出來做分析，則免疫治療聯合化療的總生存期優勢就非常明顯了。阿替利珠聯合化療在PD-L1陽性患者的中位總生存期是25.4個月，而安慰劑對照組的中位總生存時間是17.9個月，將免疫治療藥物加上去，患者的總生存時間改善了7.5個月，提升了41%。
圖4 阿替利珠單抗聯合化療改善了三陰乳腺癌患者總生存期
上圖我們可以看出，患者的生存曲線是沒有很好的分開，只有單獨分析PD-L1陽性表達的患者，生存曲線才是真正能做到明顯的區分。
安全性方面，兩組患者的不良反應發生率分別為51％和43％,嚴重不良反應發生率分別為24％和19％，兩組中分別有18％和8％的不良反應導致白蛋白結合型紫杉醇治療中斷，8％和1％的不良反應導致阿替利珠單抗或安慰劑治療中斷。總體不良反應是可控的。
貼心提示
Impassion130研究沒有納入中國的患者，考慮到種族方面的差異，阿替利珠單抗聯合化療在中國的臨床應用需要參照中國的臨床試驗。對於PD-L1陽性的判讀標準也與檢測試劑、樣本類型有很大關係。這些是值得大家注意的地方。
參考文獻
1. Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J]. Nature 2014;515:563-7.
2.SznolM , Chen L . Antagonist Antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the Treatment of Advanced Human Cancer--Response[J]. Clinical Cancer Research, 2013, 19(19):1021-1034.
3. P. Schmid, S. Adams, H.S. Rugo, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
4.Conference.San Antonio Breast Cancer Symposium.Nab-Paclitaxel Wins Neoadjuvant Taxane Battle in Breast Cancer Trial. OncLive, Dec 11, 2014.
5.Leisha Emens，et al., Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325
