上官桀是西漢隴西上邽（今甘肅天水）人，年輕時給漢武帝當警衛，官職是羽林郎。有一次，跟隨漢武帝去甘泉宮，途中突然遇上了大風，皇帝的車子被大風吹得不能前行，為了減輕阻力，只得把車蓋解下來讓上官桀拿著。上官桀便高舉著車蓋，頂風前行，一步也沒落後。不久便下起了雨，上官桀便用車蓋替漢武帝擋風遮雨。漢武帝因此對上官桀很是賞識，當場提升他為未央廄令，負責給皇帝飼養專用的馬匹。
但是在事情過後，漢武帝很快就把上官桀忘記了。又過了一段時間，漢武帝生了一場病，病癒後就去看馬。不看不知道，一看嚇一跳，漢武帝發現馬大多都瘦了，不由得勃然大怒，連忙把養馬的傳來。身為未央廄令的上官桀得知後，連忙跪在地上，叩了三個響頭，一邊流淚一邊抽咽著說：“啟奏陛下，小臣上官桀聽說皇上龍體欠安，就日日夜夜為您擔心，哪裡還顧得上看馬呀。”這時漢武帝猛然想起，面前跪著的這個人就是之前那個替自己頂風冒雨的衛士，再聽他剛才所講的那番話，便認為上官桀對自己忠心耿耿，立刻轉怒為喜，並提升上官桀為侍中，後來逐漸升為太僕，成為皇帝的車馬總管，位列九卿。再後來，上官桀又同霍光一道在平定莽何羅、莽通兄弟叛亂時，立了功，被封為安陽侯，成為漢武帝的心腹重臣。在漢武帝病危時，與霍光、金日磾、桑弘羊一同成為臨危受命的四大臣之一，在朝廷中的地位可以說僅次於霍光。
工於心計的上官桀為了鞏固自己的地位，把霍光的女兒嫁給兒子上官安，同霍光結成了親家。從此與霍光結成了親家。從此與霍光關係密切，每當休假外出時，上官桀便經常代替他處理國家大事。正所謂，有其父必有其子，上官安的心計絕對不亞於他的父親上官桀，為了自己的前程，居然想把年僅6歲的女兒送進宮裡給漢昭帝劉弗陵當皇后。為此，就去勸說霍光把這個外孫女送進宮去。霍光因為外孫女還小，就沒有答應。上官安碰了一鼻子灰，但仍不死心。轉而就去找自己的酒肉朋友丁外人，上官安之所以要去找這個丁外人，是因為這個丁外人是漢昭帝的大姐蓋長公主的情人，而漢昭帝又對這位年長的大姐十分親近且敬重。
有了丁外人的幫助，蓋長公主就下令召上官安的女兒進宮，一見面，便封她為婕妤。一個月之後，就立她為皇后。上官安借女兒的光，一路高升，最後晉升為車騎將軍，賜爵桑樂侯，食邑1500戶。上官安暴發了以後，越來越驕橫淫逸，每次從皇宮中出來都大言不慚地對人們講：“和我的女婿一起喝酒真快活！”上官安一旦喝醉了酒便把衣服脫光，赤身裸體地在屋裡亂竄，見到女人就姦汙，就在他的後母以及他的父親的小老婆也不放過。
上官安為了籠絡丁外人，便屢次向霍光請求給丁外人封侯，他的父親上官桀也妄想給丁外人加官晉爵，但霍光秉公辦事，都一一拒絕了。這可惹怒了上官父子倆。父子倆商量來商量去，覺得霍光是他們父子倆的攔路虎、絆腳石，便決意除掉霍光。
為了除掉霍光，上官桀父子倆就去聯繫漢昭帝的哥哥燕王劉旦。這個劉旦因為沒當上皇帝，對霍光一直有反感。上官桀父子暗中蒐集了大量有關霍關的材料，然後專門揀選出有關過失的材料，進行整理加工後就給劉旦送去，通過劉旦把這些材料給漢昭帝送去。不僅如此，上官桀父子還請劉旦出面同皇帝說情，以求達到給丁外人封侯的目的。漢昭帝有點猶豫不決，畢竟丁外人不是蓋長公主的丈夫，可否對他封侯，心中無數。於是，漢昭帝便向霍光詢求意見，霍光表示堅決反對封丁外人為侯，漢昭帝聽從了霍光的意見，這更加激怒了燕王劉旦和上官桀父子。為了對霍光進行反擊，劉旦便把上官桀父子送來的那些有關霍光的材料進行歸納，湊成五大罪狀，並親自寫奏章彈刻霍光。但結果不如燕王劉旦和上官桀父子的意，漢昭帝因此對劉旦和上官桀父子產生了懷疑，越發親近霍光而疏遠上官桀父子。上官桀父子一計不成又生一計，見霍光除不掉，就把矛頭直接對準了漢明帝。於是上官桀父子與蓋長公主、丁外人、桑弘羊等人密謀，準備諜殺漢昭帝，對外宣佈擁燕王劉旦繼位當皇帝，等劉旦進京後，順便將他幹掉，然後立上官桀為帝。
出乎意料的是，這個陰謀被稻田使者燕倉知道了，燕倉報告給了大司農楊敞，楊敞報告給諫議大夫杜延年。杜延年聞訊後，立即向霍光彙報。霍光當機立斷，立即採取行動，粉碎了這場篡位陰謀。結果為上官桀父子被斬首，抄家；桑弘羊、丁外人被滿門抄斬；蓋長公主和燕王劉旦自殺身亡。唯有上官皇后因為年幼，而且沒有參與政變，又是霍光的外孫女，未被追究。
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