2018年7月6日，由國家衛生健康委員會能力建設和繼續教育中心主辦，中國心臟學會、中國生物醫學工程學會心律分會、北京心臟學會協辦，同濟大學附屬東方醫院承辦的"心房顫動綜合管理專項能力培訓項目"第一期學術活動在上海舉辦。
在7月7日上午的培訓活動中，同濟大學附屬東方醫院張旭敏教授詳細講解了房顫室率控制目標及常用藥物。
張旭敏教授作報告
房顫治療目標是緩解症狀，保護心功能和預防栓塞。治療方式包括室率控制、節律控制（藥物和非藥物治療）和抗栓治療。室率控制的作用是改善和消除症狀，改善血流動力學，預防心功能衰竭以及減輕心血管不良事件風險。室率控制和抗栓治療應貫穿房顫治療全過程。
二. 室率控制和節律控制，哪個最佳？
1. AFFIRM研究
AFFIRM研究共入選4060例年齡>65歲伴高卒中和死亡風險的房顫患者，隨機分成節律控制組和室率控制組。結果顯示，一級終點事件死亡率上，兩組間無統計學差異（352 vs. 306，P=0.08），見圖1。
圖1
次級複合終點（包括死亡、致殘性卒中、致殘性缺血性腦病、主要出血事件和心臟驟停等）無統計學差異，但節律控制組在尖端扭轉性室速、無脈性電活動、心動過緩、其他心律失常以及再住院等方面比室率控制組明顯增多，且有統計學差異。
2. AF-CHF研究
AF-CHF研究共入選了1376例左室射血分數（LVEF）≤35%的房顫患者，隨機分入節律控制組和室率控制組。節律控制組除了接受規範心衰治療，主要使用鹽酸胺碘酮和β受體阻滯劑，室率控制組主要使用β受體阻滯劑和地高辛。平均隨訪37個月。
結果顯示，節律控制組心血管死亡數182例（27%），室率控制組心血管死亡數175例（25%），兩組間無統計學差異，見圖2。
圖2
次級終點事件方面，節律控制組和室率控制組分別在其他原因死亡（32% vs. 33%），卒中（3% vs.4%），心衰惡化（28% vs. 31%）以及上述原因引起的死亡率方面（43% vs. 45%）無統計學差異，見圖3。
圖3
3. ORBIT-AF 註冊研究
ORBIT-AF 註冊研究共納入6988名房顫患者，包括初發房顫、陣發性房顫、持續性房顫，排除永久性房顫），比較節律控制和室率控制對改善房顫患者臨床預後的情況。結果顯示，節律控制並不優於室率控制，但節律控制組心血管住院事件較多，見表1。
表1. ORBIT-AF研究結果對比
4. 薈萃分析
一項納入8個隨機對照試驗的薈萃分析，共比較7449例數節律控制和室率控制組的數據，認為兩者在全因死亡率上無統計學差異，見圖4。
圖4
總之，房顫的室率控制與節律控制相輔相成，採用哪種方式更多是基於患者症狀和個體條件進行決策。
三. 室率的控制策略
1. 急診室率控制
目前尚無室率控制最佳類型和強度的有力證據。張旭敏教授結合經驗指出，對急診患者應評估心率增加的原因，如感染、貧血、內分泌失衡和肺栓塞，具體流程見圖5。
圖5
2. 長期藥物控制
RACE II評估了寬鬆室率控制與嚴格室率控制對房顫患者預後的影響，隨訪3年，兩組的主要複合終點包括心血管病死亡、心衰住院、腦卒中、栓塞、出血、惡性心律失常發生率均差異無統計學意義，見圖6。提示，寬鬆室率控制不劣於嚴格室率控制。
圖6
3. 房顫的室率控制
房顫的室率控制方式，見圖7。
圖7
四. 控制室率的藥物
1. β受體阻滯劑
一篇納入10項隨機對照研究的薈萃分析，共入選了18254例心衰患者，其中13946例（76%）基線心律為竇性心律，3066例（17%）基線心律為房顫心律。
研究發現，與安慰劑相比，β受體阻滯劑未能降低全因死亡率（HR 0.97； 95% CI 0.83~1.14； P= 0.73），而竇性心律患者有明確獲益（HR 0.73；95% CI 0.67~0.80；P＜0.001），見圖8。
圖8
進一步分析發現，β受體阻滯劑對房顫合併心衰人群在減少心血管住院率方面無明顯獲益，但能顯著降低竇性心律合心衰人群的住院率，見圖9。
圖9
總之，β受體阻滯劑可有效降低靜息心率，能更好控制運動心率，觀察性研究發現其對緊急室率控制優於地高辛。儘管在射血分數下降的心衰（HFrEF）患者中尚無預後獲益，考慮到其有效性和安全性，仍可首選β受體阻滯劑控制室率。
2. 非二氫吡啶類鈣拮抗劑
非二氫吡啶類鈣拮抗劑可有效控制房顫室率，其中，維拉帕米較地爾硫卓可能更有效，可用於合併有慢性阻塞性肺疾病患者無法使用β受體阻滯劑或者心肌肥厚的房顫患者。注意非二氫吡啶類鈣拮抗劑的負性肌力作用可能加重心衰症狀，對心衰患者預後無明顯獲益，應避免用於合併有HFrEF的房顫患者。
一項入選了60名LVEF正常的陣發性房顫患者的試驗，觀察不同室率控制藥物對運動能力和腦鈉肽（BNP）等的影響情況。研究發現，維拉帕米較酒石酸美託洛爾和卡維地洛對患者活動能力影響小，活動前和BNP水平更低，見圖10。
圖10
3. 洋地黃類
洋地黃類藥物可增加迷走神經張力，阻滯房室交界區，減慢心率，但是其阻滯作用遜於β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑。適用於單用β受體阻滯劑不能控制室率，或心衰失代償不能應用β受體阻滯劑或不能加量的患者。因洋地黃類藥物的治療劑量和中毒劑量比較接近，使用中應密切關注安全性問題。
（1）DIG研究
DIG多中心前瞻性隨機對照研究，將LVEF＜45%患者隨機分配至地高辛組及安慰劑組，平均隨訪37個月。結果表明地高辛不增加心衰患者全因死亡，在心衰加重而導致的死亡方面還有下降趨勢，但無統計學差異，顯示地高辛可降低患者心衰住院的風險。
（2）ARISTOTLE研究
ARISTOTLE研究共入選了17897例患者，其中6693例入選時即有心衰，5824例研究開始時已服用地高辛，其中4434例監測了基線地高辛濃度。
結果顯示，在研究開始前已服用地高辛的患者中，服用地高辛與死亡整體風險無顯著性相關，但死亡風險與地高辛濃度相關，地高辛濃度每增加0.5 μg/ml，死亡風險上升19%，地高辛濃度超過1.2 μg/ml者死亡風險增加56%，見圖11。
圖11
研究入選後開始服用地高辛的房顫患者，全因死亡風險增加78%，心衰患者死亡率增加58%，猝死風險增加2倍，見圖12。提示房顫患者應避免使用地高辛。
圖12
（3）2015年薈萃分析
2015年一項薈萃分析納入19項研究共326426例房顫或心衰患者，研究發現，在房顫人群中使用地高辛與相關全因死亡風險增加有關；在心衰人群中，與地高辛相關的死亡風險也較未使用者增加14%，見圖13。
圖13
（4）AFFIRM試驗再分析
AFFIRM研究共納入了4060例陣發性或持續性房顫患者，最終，1377例初始接受地高辛治療，1329例初始未接受地高辛治療。隨訪3.4年，傾向性分析發現兩組間全因死亡率、心血管住院率、非致死性心律失常方面無明顯統計學差異，見圖14，故無證據支持起始使用地高辛可能增加死亡率和住院率。
圖14
4. 胺碘酮類
胺碘酮類藥物具有較多心外副作用，不建議用於慢性房顫的長期室率控制。適用於其他藥物控制無效或緊急時，或房顫合併心衰需緊急控制室率時使用，房顫合併預激綜合徵旁道前傳控制室率時也可選用。
五. 特殊房顫人群室率控制
1. 肥厚型心肌病
房顫是肥厚型心肌病患者最常見的心律失常，累及約1/4的患者。張旭敏教授指出，對肥厚型心肌病目前尚缺乏室率控制和節律控制孰優孰劣的研究，結合經驗可選用β受體阻滯劑、地爾硫卓或維拉帕米；洋地黃類藥物可單獨或與β受體阻滯劑聯用於無流出道梗阻的肥厚型心肌病；此外，胺碘酮似乎比較安全，丙吡胺對有流出道梗阻的患者可能有益。
2. 妊娠人群
臨床上針對妊娠人群的室率控制缺乏特定數據，β受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓、地高辛在美國FDA妊娠安全分類中均為C類，阿替洛爾為D類。如果使用，應以最低劑量、最短時間應用；β受體阻滯劑可能引起宮內發育遲緩，使用後推薦在妊娠20周後進行生長監測；地高辛被認為對母親和胎兒是安全的藥物；維拉帕米或地爾硫卓的臨床使用資料不足。
需要注意的是，β受體阻滯劑、地高辛和維拉帕米在乳汁中水平均很低，地爾硫卓在乳汁中水平高。
3. 心衰人群
心衰急性失代償症狀合併持續性/永久性房顫患者，藥物治療建議見表2。
在講座的最後，張旭敏教授總結稱，房顫的室率控制和節律控制相輔相成，室率控制對房顫預後的影響不劣於節律控制。而寬鬆室率控制對房顫預後的影響不劣於嚴格室率控制，且前者更容易達到目標心率。臨床上選擇藥物要進行個體化評估，β受體阻滯劑仍是目前的首選藥物，地高辛在心衰人群中安全性仍有爭議，使用時建議監測地高辛濃度。
附：房顫室率控制藥物彙總
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